Descrizione del progetto
La chimica computazionale nella progettazione di farmaci antitumorali
Il danneggiamento del DNA delle cellule tumorali rappresenta una delle strategie chemioterapiche più adottate contro il cancro. Al fine di migliorare l’indice terapeutico dei composti che danneggiano il DNA, è necessario ricorrere a strumenti di chimica computazionale che consentono la visualizzazione del danno e la riparazione della doppia elica del DNA a seguito del legame con il farmaco. Gli obiettivi chiave del progetto SN2DNA, finanziato dall’UE, consistono nella valutazione degli effetti di distorsione dei complessi farmaco chemioterapico-DNA e nell’esame in silico delle proprietà dei nuovi farmaci candidati. Tale approccio in silico racchiude il potenziale per un’implementazione nella procedura di progettazione e scoperta di farmaci antitumorali.
Obiettivo
Administration of DNA-damaging reagents constitutes one of the most effective chemotherapeutic strategies for the cancer treatment. The families of drugs developed over the years for this purpose are based on second-order nucleophilic substitution (SN2) reactions. Innovative candidates to improve the therapeutic action of these compounds have been designed based on increasing the number of electrophilic positions (En) of the reagent by making n>2. This increased electrophilicity must generate interstrand crosslink adducts that should result in irreversible lesions in the DNA of cancer cells. Computational chemistry tools based on quantum mechanics and molecular modelling, constitute key tools for a better understanding of DNA damage and repair after the formation of the covalently bound complexes that distort the double helix. Thus, the aim of the project described in this proposal is to: 1) compute the structures and evaluate the distorting effects of DNA adducts with polyelectrophilic chemotherapeutic reagents, 2) compute the kinetics of the consecutive SN2 processes (on both carbon atoms and metallic centres) involving interstrand and intrastrand crosslinks and 3) assess in silico the ADME (Adsorption, Distribution, Metabolism and Excretion) properties of the synthesised candidates. Those objectives will be achieved by computing the behaviour of different families of molecules through quantum mechanical - at DFT level of theory- and Molecular Mechanics calculations - based on QM/MM method. Some of these candidates have been synthesised in the laboratories of the hosting group and the corresponding preliminary and promising biological results are already available. The outputs of this project will result in a patent proposal and research articles to be published in high impact journals. Our findings will be open-access available in order to contribute with the research on anticancer drugs design.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP.
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- scienze naturaliscienze fisichefisica quantistica
- scienze mediche e della salutemedicina di basechimica farmaceutica
- scienze naturaliscienze biologichegeneticaDNA
- scienze mediche e della salutemedicina clinicaoncologia
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Parole chiave
Programma(i)
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinatore
48940 Leioa
Spagna