Projektbeschreibung
Mit einem trojanischen Pferd gegen Krebs
Chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T-Zellen) sind ein wirkungsvoller neuer Ansatz, um das Immunsystem zur Krebsbekämpfung anzuweisen. Trotz ihres vielversprechenden Potenzials wurde der klinische Erfolg von CAR-T-Zellen gegen solide Tumoren durch Toxizität und Immunsuppression beeinträchtigt. Um diese Einschränkungen zu überwinden, schlägt das EU-finanzierte Projekt TRAP-CART vor, eine unterstützende Tumor-Mikroumgebung für die CAR-T-Funktion zu schaffen. Das Grundprinzip besteht darin, hämatopoetische Stammzellen so zu verändern, dass sie Abkömmlinge erzeugen, die Entzündungs- und CAR-T-Aktivierungssignale in die unmittelbare Umgebung des Tumors senden können. Bei dieser Strategie können eher träge CAR-Ts eingesetzt werden, die in der Mikroumgebung des Tumors aktiviert werden, wodurch Auswirkungen außerhalb des eigentlichen Ziels vermieden werden.
Ziel
Two major issues hamper successful treatment of solid cancers with CAR T cells. First, immunosuppression imposed by the tumor microenvironment (TME) can compromise CAR T cell function. Second, CAR T cells require specific antigens for precise tumor recognition to limit/avoid toxicities associated with on-target/off-tumor activity. Initial attempts to overcome these challenges included immune checkpoint blockade and tunable CAR T cells. Here, we propose to develop a conceptually new framework for solid tumor therapy that introduces genetically modified, blood-derived TME cells as Trojan horses to deliver inflammation and broadcast “intratumor” signals that activate programmable CAR T cells. Overall, we will design a hematopoietic stem cell (HSC)-directed strategy for Tumor microenvironment-Regulated Activation of Programmable CAR T (TRAP-CART). This project builds on the host lab’s expertise in high-throughput genomics, bioinformatics, and CAR T cells, and on my own background in HSC engineering.
Through epigenome/transcriptome profiling, we will systematically identify gene-regulatory elements that are specific to blood-derived cells in the TME. We will use such regulatory sequences for HSC-directed gene therapy, such that their progeny will express a programmed transgene only in the immediate vicinity of tumor cells. This TME-regulated transgene will induce inflammation (to help overcome the hostile immune environment of many solid tumors) and/or release localized activatory signals for CAR T-cells (making it possible to use weakly specific CARs while avoiding on-target/off-tumor activity elsewhere in the body). We will focus on melanoma as our “model cancer”, which has a high mutational burden, good mouse models and is widely used for testing cutting-edge immunotherapies.
Specific Objectives:
1)Develop a promoter/enhancer toolbox for HSC gene therapy targeting the TME
2)Induce a CAR T-supportive TME that activates programmable CAR T-cells in situ
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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(öffnet in neuem Fenster) H2020-MSCA-IF-2020
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1090 Wien
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