Projektbeschreibung
Ein innovatives Mausmodell für die präklinische Erforschung der autosomal-dominanten Optikusatrophie
Die autosomal-dominante Optikusatrophie (ADOA) ist eine erbliche Neuropathie, die einen fortschreitenden Sehverlust zur Folge hat und gegenwärtig nicht behandelbar ist. Mutationen im nukleären Gen Optikusatrophie 1 (OPA1) verstärken einen Mangel am OPA1-Protein. Dadurch kommt es zur Degeneration der retinalen Ganglienzellen (RGC) und schließlich zur Erblindung. OPA1 ist für die Fusion der mitochondrialen Innenmembran von wesentlicher Bedeutung, steuert die Biogenese und Umformung von Cristae und beeinflusst damit die Freisetzung und Apoptose von Cytochrom C. Deshalb können Mutationen im Opa1-Gen von RGC die mitochondriale Integrität beeinträchtigen und dazu führen, dass der Sehnerv nicht ausreichend mit Energie versorgt wird. Das EU-finanzierte Projekt PHERADOA bezweckt, anhand eines ADOA-Mausmodells eine pharmakologische Behandlung zu entwickeln, die den Sehverlust verhindern kann. Die Forschung liefert einen präklinischen Ansatz für die potenzielle Therapie von Menschen mit ADOA.
Ziel
Autosomal dominant optic atrophy (ADOA) is the most common hereditary neuropathy that affects 1:35.000 people worldwide. A progressive visual loss is a characteristic of ADOA, and a treatment is not available. Mutations in the nuclear gene Optic Atrophy 1 (OPA1) in ADOA patients promote low levels of OPA1 protein, causing Retinal Ganglion Cells (RGCs) degeneration leading to blindness. OPA1 is the key component for mitochondrial inner membrane fusion mechanism and controls cristae biogenesis and remodeling, affecting cytochrome c release and apoptosis. So, mutations in OPA1 in RGCs may affect mitochondria integrity and lead to insufficient energy supply in the optic nerve. The role of OPA1 in ADOA-RGCs remains elusive since ADOA mouse models show inconclusive and no RGCs specific results. To address this issue, Dr. Luca Scorrano developed an ADOA mouse model of conditional RGCs OPA1 depleted. In this model, RGCs show fragmented mitochondria and excluded from axon but combined with autophagosomes in the axonal hillock. But a genetic autophagy inhibition restores mitochondrial distribution in the RGCs axon and curtails visual loss in the ADOA animal. These data suggest that autophagosome accumulation reduced axonal mitochondria content in RGCs by an impairment of the mitochondrial traffic. Therefore, we propose that visual loss of ADOA mouse model will be prevented by restoring its axonal mitochondrial content through a local use of inhibitors of the autophagy process. This proposal aims to develop a pharmacological therapy to curtail ADOA mouse visual loss. For this, we will deliver autophagy inhibitors through vitreal nanocarriers implants in ADOA mouse model which is conditional RGCs-OPA1 depleted. This research will contribute to provide a pre-clinical approach for a potential pharmacological therapy to ADOA patients.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht.
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