Descrizione del progetto
Un approccio integrato allo splicing alternativo della titina nella cardiomiopatia dilatativa familiare
Le mutazioni nella titina (TTN) proteica sarcomerica sono associate alla cardiomiopatia dilatativa (DCM, dilated cardiomyopathy) familiare e lo splicing alternativo della TTN è legato a livello causale alla DCM. Lo splicing alternativo della TTN è regolato dalla proteina RBM20, le cui mutazioni sono legate a una forma aggressiva di DCM. Il progetto TITINmap, finanziato dall’UE, intende chiarire il processo di splicing alternativo della TTN mediato da RBM20 sviluppando uno strumento per rilevare tutte le isoforme trascrizionali prodotte dai 364 esoni della TTN. La combinazione di questo approccio con saggi complementari basati su cellule staminali consentirà l’analisi del repertorio delle isoforme della TTN associate con le mutazioni di RBM20 rilevanti per la malattia. L’obiettivo finale del progetto è quello di produrre una mappa esaustiva dello splicing della TTN mediante l’integrazione dei dati relativi alle sue isoforme e alle proteine regolatorie.
Obiettivo
The sarcomeric protein titin (TTN) is mutated in 30% of patients with familial dilated cardiomyopathy (DCM), a common heart disease that is a global threat to the aging society. Aberrant alternative splicing of TTN is causally linked to DCM, therefore, to understand mechanisms of TTN splicing is crucial for developing therapeutic options, which so far do not exist for DCM. RBM20, a protein that regulates alternative splicing of TTN, is also mutated in many patients with an aggressive form of DCM. How RBM20 mediates alternative splicing of TTN is largely unknown. Due to its gigantic size, TTN mRNA is often precluded from transcriptome-wide single-cell analysis. Here, I aim to understand alternative splicing of TTN mediated by RBM20 on a single-cell level. To this end, I propose to develop a method for the detection of all transcript isoforms that can be produced by the 364 exons of TTN. Using this tool, termed TITIN-seq, together with complementary stem cell-based assays, I seek to analyze changes in the repertoire of TTN isoforms upon disease-relevant mutations in the RBM20 gene. Moreover, TITIN-seq is used to identify novel splice regulators of TTN, which, together with RBM20, could complete the picture of alternative splicing of TTN. The overarching goal is to construct a comprehensive map of TTN splicing by integrating data of all its isoforms in single cells and its regulatory proteins. I envision that knowledge of such a splice map can be exploited for developing therapeutic strategies to revert aberrant splicing of TTN in patients with DCM.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP.
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP.
- scienze naturaliscienze biologichebiochimicabiomolecoleproteine
- scienze naturaliscienze biologichegeneticamutazione
È necessario effettuare l’accesso o registrarsi per utilizzare questa funzione
Parole chiave
Programma(i)
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinatore
69117 Heidelberg
Germania