Projektbeschreibung
Chromosomentranslokationen und Kernfunktion
Häufig wird Krebs mit Chromosomentranslokationen in Verbindung gebracht, einem Phänomen, bei dem ein Chromosom bricht und seine Fragmente erneut an ein anderes Chromosom angehängt werden. Dadurch können Tumorsuppressorgene unterbrochen werden oder noch öfter entstehen Fusionsgene oder Proto-Onkogene an der Bruchstelle der Translokation, und dann kommt es zur Onkogenese. Die Arbeitshypothese des EU-finanzierten Projekts LymphoTOP lautet, dass Chromosomentranslokationen die Genomarchitektur stören und weitere Deregulierungen verursachen können. Die Forschenden werden sich auf das Non-Hodgkin-Lymphom konzentrieren und erkunden, wie Translokationen in Immunglobulingenen die genomische und epigenetische Landschaft beeinflussen können und die Krankheit entstehen lassen. Die Ergebnisse werden Grundlagenwissen über Kernfunktion und Karzinogenese liefern.
Ziel
A central goal in cancer research is to identify the molecular mechanisms underlying tumor formation, such as translocations that result in expression of fusion genes or proto-oncogenes located at the translocation breakpoints. While the consequences of this erroneous expression have been widely studied, other effects of translocations remain largely unexplored. Nevertheless, these can provide vital new insights into tumorigenesis. I hypothesize that translocations disturb the global 3D genome architecture, causing alterations in chromosome territory positioning and interchromosomal interactions. And, that these can account for (in)activation of key genomic loci for which the cause of deregulation remains so far unknown. I will address this hypothesis in the context of Non-Hodgkin lymphoma (NHL)-related immunoglobulin (IGH) translocations. By genome editing we will create lymphoblastoid cell lines and cord blood cell-derived B lymphocytes in which IGH translocation-based effects can be cleanly dissected in vitro and in vivo. In these models, we will study how IGH translocations affect genome topology, the epigenetic and gene expression landscape and NHL formation. To that end, we will assess (i) chromosome territory structure and interchromosomal crosstalk by chromatin conformation capture and fixed- and live-cell imaging, (ii) epigenetic and gene expression maps using bulk and single-cell profiling and (iii) in vivo tumor formation. Importantly, after exploring the presence of the observed gene expression changes in NHL samples, we will target the coinciding changes in in vitro and in vivo approaches to probe their relevance for lymphomagenesis. Overall, LymphoTOP shall lead to deeper insights into translocation-based genome topology reorganisation and its role in tumorigenesis, and to potential identification of new vulnerabilities of lymphomas. Thus, extending its impact to many fields, from lymphoma and tumor biology to 3D genome organisation and beyond.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Das Projektteam hat die Klassifizierung dieses Projekts bestätigt.
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Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thema/Themen
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
(öffnet in neuem Fenster) ERC-2021-STG
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