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Intrinsic autophagy receptors: identity and cellular mechanisms.

Description du projet

Mécanisme de contrôle cellulaire: le rôle des récepteurs autophagiques

L’autophagie, qui signifie littéralement «se manger soi-même», est un processus homéostatique qui dégrade et élimine les composants inutiles des cellules. Cependant, lorsqu’il s'agit de complexes macromoléculaires caractérisés par l’association de plusieurs macromolécules, comme les protéines et l’ARN, le mécanisme exact de détection de ces assemblages dysfonctionnels par la cellule demeure entouré d’un épais mystère. Le projet IntrinsicReceptors, financé par le Conseil européen de la recherche, part du principe que des récepteurs intrinsèques sont impliqués dans l’autophagie des complexes macromoléculaires. Les chercheurs ont entrepris d’identifier des récepteurs candidats et d’étudier leurs processus de régulation. Étant donné que nombre de maladies liées à l'âge, comme la maladie d’Alzheimer, se caractérisent par une accumulation aberrante de complexes dysfonctionnels, les résultats du projet ouvriront la voie à la conception de nouvelles interventions.

Objectif

Macromolecular complexes (MC) are cellular machines that perform a wide array of vital tasks. They operate in a controlled, coordinated fashion within the crowded environment of the cell. Accumulation of dysfunctional MCs leads to age-related diseases. Despite recent technological advancements, it still remains elusive for many of them how excess or dysfunctional MCs are sensed and removed. I have recently established a role of intrinsic receptors in degradation of the nuclear pore complex and the clathrin-mediated endocytosis machinery by selective autophagy. Intrinsic receptors represent functional subunits of the macromolecular machine but can if needed recruit the autophagy machinery to engulf and degrade the complex. As such intrinsic receptors provide an in-built quality control function that monitors the assembly state and/or functionality of macromolecular machines. I hypothesize that this is a conserved and widely used principle existing within various MCs and that there is a common, yet unexplored, regulatory pathway underlying the intrinsic receptors’ mode of action. In the proposed project, I will employ a combination of genetic screening, mass spectrometry and cryo-electron tomography to systematically define intrinsic receptors and their working principles in cells. I will use systematic discovery approaches to determine how many MCs contain intrinsic receptors, how the degradation of intrinsic receptors and their cargo is regulated, and how this is orchestrated with autophagosome biogenesis. My results will not only provide insights into a novel cellular quality-control mechanism but also unravel novel aspects of selective autophagosome biogenesis. Importantly, both accumulation of dysfunctional complexes and impairment of autophagy are linked to aging and age-related diseases. Therefore, my results will contribute to understand the role of autophagy in these processes and have the potential to provide new pharmacological therapeutic avenues.

Champ scientifique

CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN.

Institution d’accueil

MAX-PLANCK-GESELLSCHAFT ZUR FORDERUNG DER WISSENSCHAFTEN EV
Contribution nette de l'UE
€ 1 495 000,00
Adresse
HOFGARTENSTRASSE 8
80539 Munchen
Allemagne

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Région
Bayern Oberbayern München, Kreisfreie Stadt
Type d’activité
Research Organisations
Liens
Coût total
€ 1 495 000,00

Bénéficiaires (1)