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Intrinsic autophagy receptors: identity and cellular mechanisms.

Projektbeschreibung

Zellkontrollmechanismus: Rolle der Autophagie-Rezeptoren

Die Autophagie oder Selbstverzehrung ist ein homöostatischer Prozess, bei dem überflüssige Bestandteile von Zellen abgebaut und entfernt werden. Bei makromolekularen Komplexen, bei denen mehrere Makromoleküle wie Proteine und RNS miteinander verbunden sind, ist der genaue Mechanismus, durch den die Zelle solche dysfunktionalen Zusammenschlüsse erkennt, jedoch noch nicht bekannt. Die Arbeitshypothese des vom Europäischen Forschungsrat finanzierten Projekts IntrinsicReceptors lautet, dass intrinsische Rezeptoren an der Autophagie makromolekularer Komplexe beteiligt sind. Ziel der Forschenden ist es, Rezeptorkandidaten zu bestimmen und zu untersuchen, wie sie reguliert werden. Da viele altersbedingte Krankheiten, wie z. B. die Alzheimer-Krankheit, durch eine abnorme Anhäufung dysfunktionaler Komplexe gekennzeichnet sind, werden die Projektergebnisse den Weg für die Entwicklung neuartiger Interventionen bereiten.

Ziel

Macromolecular complexes (MC) are cellular machines that perform a wide array of vital tasks. They operate in a controlled, coordinated fashion within the crowded environment of the cell. Accumulation of dysfunctional MCs leads to age-related diseases. Despite recent technological advancements, it still remains elusive for many of them how excess or dysfunctional MCs are sensed and removed. I have recently established a role of intrinsic receptors in degradation of the nuclear pore complex and the clathrin-mediated endocytosis machinery by selective autophagy. Intrinsic receptors represent functional subunits of the macromolecular machine but can if needed recruit the autophagy machinery to engulf and degrade the complex. As such intrinsic receptors provide an in-built quality control function that monitors the assembly state and/or functionality of macromolecular machines. I hypothesize that this is a conserved and widely used principle existing within various MCs and that there is a common, yet unexplored, regulatory pathway underlying the intrinsic receptors’ mode of action. In the proposed project, I will employ a combination of genetic screening, mass spectrometry and cryo-electron tomography to systematically define intrinsic receptors and their working principles in cells. I will use systematic discovery approaches to determine how many MCs contain intrinsic receptors, how the degradation of intrinsic receptors and their cargo is regulated, and how this is orchestrated with autophagosome biogenesis. My results will not only provide insights into a novel cellular quality-control mechanism but also unravel novel aspects of selective autophagosome biogenesis. Importantly, both accumulation of dysfunctional complexes and impairment of autophagy are linked to aging and age-related diseases. Therefore, my results will contribute to understand the role of autophagy in these processes and have the potential to provide new pharmacological therapeutic avenues.

Wissenschaftliches Gebiet

CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht.

Programm/Programme

Gastgebende Einrichtung

MAX-PLANCK-GESELLSCHAFT ZUR FORDERUNG DER WISSENSCHAFTEN EV
Netto-EU-Beitrag
€ 1 495 000,00
Adresse
HOFGARTENSTRASSE 8
80539 Munchen
Deutschland

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Region
Bayern Oberbayern München, Kreisfreie Stadt
Aktivitätstyp
Research Organisations
Links
Gesamtkosten
€ 1 495 000,00

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