Projektbeschreibung
Die Regulierung der Entstehung von hämatopoetischen Stammzellen mit induzierten pluripotenten Stammzellen verstehen
Gentherapieansätze mit hämatopoetischen Stammzellen stellen innovative Behandlungsmethoden für viele Krankheiten dar, aber fehlende zuverlässige Expansionsprotokolle für hämatopoetische Stammzellen schränken die Anwendungsmöglichkeiten dieser Zelltherapie ein. Die kritischen Ex-vivo-Verfahren, die für die technische Realisierung hämatopoetischer Stammzellen erforderlich sind, resultieren häufig in einem Verlust des Stammzellpotenzials. Patientenspezifische induzierte pluripotente Stammzellen könnten eine potenziell unbegrenzte Quelle für hämatopoetische Stammzellen darstellen. Ziel des ERC-finanzierten Projekts HSC-reNEW ist zu ermitteln, wie das Genexpressionsprogramm der hämatopoetischen Stammzellen während der Embryonalentwicklung erstmals festgelegt wird. Zudem sollen die molekularen Regulatoren der Selbsterneuerung hämatopoetischer Stammzellen aufgedeckt werden, um eine robuste Erzeugung hämatopoetischer Stammzellen aus patientenspezifischen induzierten pluripotenten Stammzellen zu ermöglichen. Ziel ist die Entwicklung von Strategien, um das umfangreiche embryonale Selbsterneuerungsprogramm in postnatalen hämatopoetischen Stammzellen für die In-vitro-Expansion neu zu starten.
Ziel
Although hematopoietic stem cell (HSCs) transplantation is routinely used to treat blood disorders, immune incompatibility and donor shortage remain critical clinical barriers. Likewise, since high number of HSCs are needed for successful transplants, the absence of reliable expansion protocols prevents the wider application of this cell therapy. In fact, while HSC-based gene therapy represents a revolutionary treatment also for novel and unexpected indications, the ex vivo manipulation required for HSCs engineering results in loss of their stemness potential. Patient-specific induced pluripotent stem cells (PSCs) could serve as a solution to these problems, as they would provide a potentially unlimited, easy to engineer, source of immunologically matched HSCs. However, despite recent advances, the robust de novo generation of HSCs remains unrealized due to an incomplete understanding of how HSCs are generated during embryonic development, a process that, as such, cannot be accurately recapitulated in vitro. To tackle these issues, in this proposal we will leverage on our proven expertise in PSC differentiation and hematopoietic development. In particular, we will use innovative in vitro assays and systematic measurements to determine at the molecular level how HSC precursors control their gene expression to generate blood cells (Aim 1). Combining the study of the highly proliferative emerging embryonic HSCs with a CRISPR-based gain-of-function screen, we will uncover the molecular regulators of the extensive embryonic self-renewal, thus enabling robust specification of HSCs from PSCs (Aim 2). We will design strategies to resurrect this embryonic self-renewal program in postnatal HSCs for their in vitro expansion (Aim 3). The successful completion of these studies will accomplish the long-standing goals of generating and expanding HSCs in vitro, allowing the fully exploitation of the transformative therapeutic potential of HSC-based cell and gene therapies.
Wissenschaftliches Gebiet
- medical and health sciencesmedical biotechnologygenetic engineeringgene therapy
- natural sciencesbiological sciencesdevelopmental biology
- medical and health sciencesmedical biotechnologycells technologiesstem cells
- medical and health sciencesclinical medicinehematology
- medical and health sciencesclinical medicinetransplantation
Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC - Support for frontier research (ERC)Gastgebende Einrichtung
20132 Milano
Italien