Opis projektu
Zrozumienie regulacji powstawania krwiotwórczych komórek macierzystych dzięki indukowanym pluripotencjalnym komórkom macierzystym
Terapie genowe wykorzystujące krwiotwórcze komórki macierzyste są innowacyjnymi metodami leczenia wielu chorób, jednak brak niezawodnych protokołów ekspansji tych komórek ogranicza możliwości ich stosowania. Kluczowe procedury ex vivo wymagane w procesach inżynierii tych komórek macierzystych często powodują utratę ich potencjału. Opracowane dla poszczególnych pacjentów indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste mogą stanowić potencjalnie nieograniczone źródło komórek kriotwórczych. Zespół finansowanego ze środków Europejskiej Rady ds. Badań Naukowych projektu HSC-reNEW zamierza sprawdzić, w jaki sposób ustalany jest program ekspresji genów odpowiedzialnych za krwiotwórcze komórki macierzyste w ramach rozwoju embrionalnego, a także odkryć molekularne regulatory odnowy tych komórek, co pozwoli na ich wytwarzanie z pluripotencjalnych komórek macierzystych. Celem jest opracowanie strategii ponownego rozruchu rozległego programu samoodnowy embrionalnej w postnatalnych krwiotwórczych komórkach macierzystych na potrzeby ich ekspansji in vitro.
Cel
Although hematopoietic stem cell (HSCs) transplantation is routinely used to treat blood disorders, immune incompatibility and donor shortage remain critical clinical barriers. Likewise, since high number of HSCs are needed for successful transplants, the absence of reliable expansion protocols prevents the wider application of this cell therapy. In fact, while HSC-based gene therapy represents a revolutionary treatment also for novel and unexpected indications, the ex vivo manipulation required for HSCs engineering results in loss of their stemness potential. Patient-specific induced pluripotent stem cells (PSCs) could serve as a solution to these problems, as they would provide a potentially unlimited, easy to engineer, source of immunologically matched HSCs. However, despite recent advances, the robust de novo generation of HSCs remains unrealized due to an incomplete understanding of how HSCs are generated during embryonic development, a process that, as such, cannot be accurately recapitulated in vitro. To tackle these issues, in this proposal we will leverage on our proven expertise in PSC differentiation and hematopoietic development. In particular, we will use innovative in vitro assays and systematic measurements to determine at the molecular level how HSC precursors control their gene expression to generate blood cells (Aim 1). Combining the study of the highly proliferative emerging embryonic HSCs with a CRISPR-based gain-of-function screen, we will uncover the molecular regulators of the extensive embryonic self-renewal, thus enabling robust specification of HSCs from PSCs (Aim 2). We will design strategies to resurrect this embryonic self-renewal program in postnatal HSCs for their in vitro expansion (Aim 3). The successful completion of these studies will accomplish the long-standing goals of generating and expanding HSCs in vitro, allowing the fully exploitation of the transformative therapeutic potential of HSC-based cell and gene therapies.
Dziedzina nauki
- medical and health sciencesmedical biotechnologygenetic engineeringgene therapy
- natural sciencesbiological sciencesdevelopmental biology
- medical and health sciencesmedical biotechnologycells technologiesstem cells
- medical and health sciencesclinical medicinehematology
- medical and health sciencesclinical medicinetransplantation
Program(-y)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Temat(-y)
System finansowania
ERC - Support for frontier research (ERC)Instytucja przyjmująca
20132 Milano
Włochy