Descripción del proyecto
La maquinaria de los gránulos de estrés controla la señalización metabólica
La cinasa diana de la rapamicina de mamíferos (mTOR, por sus siglas en inglés) regula el crecimiento, la supervivencia y la muerte celular a través de una red de señalización compleja. La señalización anómala de mTOR interviene en el cáncer, los trastornos inmunitarios, la resistencia a la insulina y otras enfermedades relacionadas con la edad. Datos recientes muestran que proteínas esenciales de los gránulos de estrés se unen a mTOR en ausencia de gránulos de estrés y controlan la actividad de mTOR como respuesta a las señales de los factores de crecimiento y los nutrientes. En el proyecto BEYOND STRESS, financiado con fondos europeos, se utilizará una combinación de tecnologías modernas para investigar el papel de las proteínas de los gránulos de estrés en la regulación de mTOR a través de señales metabólicas y la interacción con las señales de estrés. El equipo del proyecto estudiará asimismo la relación entre las proteínas de los gránulos de estrés con el pronóstico, la respuesta a los fármacos y el desenlace clínico del cáncer de mama.
Objetivo
mTOR kinase is an oncogenic master regulator of metabolism and cell growth and is known to reside in two multiprotein complexes. Upon stress, mTOR is inhibited by stress granules (SGs), which recruit mRNAs and signaling factors to promote survival. Current work largely addresses the functions of SG proteins under stress, focusing on their RNA binding properties and SG assembly. However, non-stress functions are emerging. I propose that SG proteins have prime functions in mTOR signaling at metabolic steady-state, in the absence of SGs. Our preliminary data show that core SG proteins bind mTOR at steady-state and suggest that they are key controllers of mTOR.
In BEYOND STRESS, we will investigate SG proteins as a novel class of mTOR regulators at steady-state.
By means of deep proteomics, proteo-metabo-flux, RNASeq, systems modelling, mechanistic and cell bio-logical studies, we will identify and functionally characterize the SG interactome of the mTOR complexes. We will delineate the steady-state inputs that signal through SG proteins to mTOR, and we will unravel the mechanistic interplay through which SG assembly impinges on metabolic signaling upon stress. As levels of core SG proteins correlate with cancer outcome, we will explore their linkage with metabolic signaling, prognosis and drug response in breast cancer.
BEYOND STRESS is ground-breaking as
(i) it links SG protein research in stress to steady-state mTOR signaling;
(ii) a unifying paradigm of mTOR regulation at steady-state and stress will open new horizons for research on metabolic signaling; and
(iii) SG proteins are emerging as markers and targets for oncogenic signaling through mTOR.
While focusing on mTOR and breast cancer, BEYOND STRESS will likely translate to further networks and tumor entities, opening new avenues to signaling and cancer research.
Ámbito científico
Palabras clave
Programa(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Régimen de financiación
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitución de acogida
45147 Essen
Alemania