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Clonal hematopoesis of indeterminate potential and degenerative aortic valve stenosis


Risikofaktoren bei der Ausprägung und Behandlung der degenerativen Aortenstenose

Die degenerative Aortenstenose ist die häufigste Erkrankung der Herzklappen, für die keine renommierte medizinische Behandlung zum Aufhalten des Krankheitsfortschritts existiert. Die einzige verfügbare Behandlung ist der Ersatz der Aortenklappe mittels Transkatheter-Aortenklappenersatz. Dabei stehen somatische Mutationen durch die Erweiterung der klonalen Hämatopoese mit schlechten Prognosen für Menschen mit Stenose, die einen Transkatheter-Aortenklappenersatz erhalten, im Zusammenhang. Das EU-finanzierte Projekt CHIP-AVS wird die Risikofaktoren bei der Ausprägung und Behandlung der Aortenstenose untersuchen. Dabei liegt ein Schwerpunkt auf den Mutationen der Gene, die die klonale Hämatopoese antreiben, die sich auf die Ausprägung der Stenose auswirken, auf der Art der Mutationen, die zu schlechten Prognosen beitragen, und den Auswirkungen der klonalen Hämatopoese auf die Umkehrbarkeit der Fibrose des Herzens nach einem Aortenklappenersatz.


Degenerative aortic valve stenosis is the most common acquire heart valve disease and will continue to increase as a result of an aging population. There is currently no medical therapy established to halt progression of aortic stenosis and the only definitive treatment is aortic valve replacement either by surgery or transcatheter aortic valve replacement (TAVR). Without valve replacement, the 2 year mortality rate approximates 50 % once patients are symptomatic. Although a number of general risk factors have been described for developing calcified aortic valve disease, risk prediction for progression of CAVD to severe stenosis is still poor. We demonstrated that somatic mutations associated with expansion of hematopoietic cells (“clonal haematopoiesis“ (CH)) are associated with a poor prognosis of patients with aortic valve stenosis undergoing TAVR.
This application aims to address the following major points. We will determine 1) how mutations in the most prevalent CH-driver gene DNMT3A may directly or indirectly affect the pathophysiological processes leading to aortic valve stenosis, and 2) which type of mutation is particularly involved in mediating the poor prognosis. 3) We will determine the impact of CH on the reversibility of cardiac fibrosis after successful replacement of the aortic valve, and 4) determine the relation of CH with senescence and inflammaging. We will use cutting edge single cell and omics technologies to decipher the pathophysiological effects in patient tissues and circulating blood samples and will explore the pathomechanisms induced by DNMT3A CH-driver mutation by assessing cellular communication processes in vitro.
The discovery of relevant of immune system mediated complexities in the progression of aortic valve stenosis and consequent cardiac fibrosis is expected to identify biomarkers and possible novel therapeutic targets to specifically intervene in patients with a high risk for worse outcome.



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