Descrizione del progetto
Modellizzazione basata sull’apprendimento automatico delle risposte delle singole cellule alle disfunzioni associate ai farmaci
Il progetto DeepCell, finanziato dall’UE, mira a sviluppare un modello sistemico del comportamento delle cellule in caso di disfunzione indotta da farmaci, utilizzando letture genomiche a singola cellula e apprendimento automatico. Lo studio preliminare ha dimostrato la possibilità di prevedere i cambiamenti di espressione genica di un insieme di cellule in risposta agli stimoli. I ricercatori applicheranno un approccio di apprendimento profondo multicondizione e multimodale per la genomica normale e spazialmente risolta, al fine di creare un modello di risposta dell’espressione cellulare a diverse disfunzioni. La flessibilità del modello attuale consentirà di analizzare gli effetti di stimoli farmacologici combinati e di caratterizzare il paesaggio regolatorio dei geni. Come prova di concetto, il modello sarà utilizzato per identificare i bersagli che regolano la selezione del lignaggio enteroendocrino nell’intestino.
Obiettivo
Advances in single-cell genomics (SCG) allow us to read out a cell’s molecular state with unprecedented detail, increasingly so across perturbations. To fully understand a cellular system, one must be able to predict its internal state in response to all perturbations. Yet such modeling in SCG is currently limited to descriptive statistics. Building upon my expertise in machine learning, I propose to systematically model a cell’s behavior under perturbation, focusing on the largely untouched area of drug-induced perturbations with multiomics SCG readouts. A sufficiently generic model will predict perturbed cellular states, enabling the design of optimal treatments in new cell-types.
In a pilot study, we predicted gene expression changes of a cell ensemble in response to stimuli. DeepCell builds upon this approach: Based on a multi-condition, multi-modal deep-learning approach for both normal and spatially-resolved genomics, we will set up a constrained, interpretable model for the cellular expression response to diverse perturbations. The added flexibility of the DeepCell model versus classical small-scale systems biology models will allow us to interrogate the effects of combined drug stimuli and characterize the gene regulatory landscape by interpretation of the learned deep network.
DeepCell provides unique possibilities to capitalize on cell-based drug screens to address fundamental questions in gene regulation and predicting treatment outcomes. As a proof of concept, I will identify targets that regulate enteroendocrine lineage selection in the intestine. I will set up a 500-compound single-cell organoid RNA-seq screen based on compounds from a spatial imaging screen across 200,000 intestinal organoids, both of which we will model with DeepCell. We will leverage those models to predict optimal treatment for obese mice.
DeepCell opens up the possibility of in silico drug screens, with the potential to expedite drug discovery and impact clinical settings.
Campo scientifico
Parole chiave
Programma(i)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsIstituzione ospitante
85764 Neuherberg
Germania