Projektbeschreibung
T-Zellen-Erschöpfung mithilfe synthetischer Logikschaltungen umprogrammieren
T-Zellen sind ein wesentlicher Bestandteil des Immunsystems: Sie erkennen spezifische Teile von Fremdpartikeln oder veränderte Krebsmoleküle und reagieren darauf. Sie eliminieren Krankheitserreger und Tumorzellen direkt und senden Nachrichten an das übrige Immunsystem, um dessen Reaktion zu verstärken. Die Nutzung dieser T-Zellen für Krebstherapien hat sich bei der Behandlung von soliden Tumoren als nur begrenzt wirksam erwiesen. Das ist vor allem auf die sogenannte T-Zellen-Erschöpfung zurückzuführen. „Erschöpfte“ T-Zellen beginnen, viel geringere Mengen an die Immunantwort stimulierenden Proteinen zu produzieren und sind weniger in der Lage, Tumorzellen abzutöten. Im Rahmen des EU-finanzierten Projekts T-FITNESS wird ein neuartiger Ansatz entwickelt, um T-Zellen gegen Erschöpfung resistent zu gestalten, indem synthetische Schaltkreise auf der Basis von microRNS eingesetzt werden, um die dafür verantwortlichen Transkriptionsnetzwerke neu zu verdrahten.
Ziel
Cell and gene therapies offer a massive paradigm shift from current treatment options and hold the potential to cure previously untreatable diseases. Naturally-occurring and genetically modified T cells with chimeric antigen (CAR) or T cell receptors (TCR) have demonstrated remarkable curative capacities against advanced hematologic malignancies but have shown limited efficacy in treating solid tumors. Major barriers hindering the full antitumor potential of T cells are the immunosuppressive signals and persisting antigenic stimuli within the tumor microenvironment that inexorably push T cells into a highly dysfunctional state called “exhaustion”. Herein, we propose a groundbreaking technology, T-FITNESS, which will enable antitumor T cells to become refractory to exhaustion. At the core of the platform are microRNA (miRNA)-based synthetic logic circuits capable of rewiring the transcriptional networks orchestrating T cell exhaustion. By harnessing the power of CRISPR/Cas genome editing, we will integrate sensors of miRNAs upregulated in exhausted cells into untranslated regions of one or more transcription factors driving T cell exhaustion, to enable their fine-tuned downregulation. We will validate the reprogramming efficacy of T-FITNESS by performing extensive functional analyses in vitro and in vivo and advance the best circuits towards the clinic by developing an automated cGMP-compliant manufacturing process for point-of-care production of T-FITNESS-edited CAR-T cells. To develop this innovative platform, we will bring together a multidisciplinary consortium of academic and industry partners that combine their unique expertise in T cell therapy and immunology, synthetic biology, genome editing, cGMP manufacturing, bioinformatics, and communication. Easily integrable within CAR-T, TCR-T, and tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) platforms, T-FITNESS will unleash the curative potential of T cell therapy for the benefit of an ever-growing number of cancer patients.
Wissenschaftliches Gebiet
- medical and health sciencesmedical biotechnologygenetic engineeringgene therapy
- medical and health sciencesbasic medicineimmunology
- engineering and technologyelectrical engineering, electronic engineering, information engineeringelectronic engineeringsensors
- natural sciencesbiological sciencesgeneticsgenomes
- medical and health sciencesmedical biotechnologycells technologies
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.3.1 - The European Innovation Council (EIC) Main Programme
Thema/Themen
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
HORIZON-EIC-2021-PATHFINDERCHALLENGES-01
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93053 Regensburg
Deutschland