Projektbeschreibung
Genominstabilität in eukaryotischen Zellen: ein Fitnessfaktor?
Bei Leishmaniose handelt es sich um eine Erkrankung, die durch protozoische Parasiten (Leishmania) ausgelöst wird. Sie wird durch den Stich infizierter Sandmücken auf Menschen und Tiere übertragen und verursacht eine Reihe von Erkrankungen. Im Gegensatz zu den meisten eukaryotischen Zellen kann die Leishmaniose die Expression bestimmter Gene durch Veränderungen der Gendosierung erhöhen, indem sie ganze Chromosomen, Chromosomenregionen oder einzelne Gene amplifizieren. Das vom Europäischen Forschungsrat finanzierte Projekt DECOLeishRN untersucht, wie Leishmanien eine solche Genominstabilität nutzen, um deren Fitness zu regulieren. Die Forschenden werden sich auf die molekularen Mechanismen konzentrieren, die toxische von nützlichen Gendosierungsänderungen trennen können, einschließlich RNS-Modifikationen, die durch nicht-kodierende RNS gesteuert werden. Da genomische Instabilität die Krebsentwicklung vorantreibt, gehen die Projektergebnisse über Leishmanien hinaus.
Ziel
Darwinian evolution plays a central yet poorly understood role in human disease. Iterations between genetic mutation and environmental selection drive cancer development, microbial infection and therapeutic failure, thus increasing human mortality. The molecular mechanisms that harness the deleterious effects of genome instability to generate beneficial phenotypes in these pathogenic systems are unknown. Here we investigate this important unsolved question in the protozoan parasite Leishmania that causes devastating human infections. In the absence of transcriptional regulation, these early-branching eukaryotes exploit genome instability to regulate expression by gene dosage. Leishmania thus represents an ideal system to investigate how genome instability drives fitness gain in fast evolving, eukaryotic cells, such as observed during cancer development. Synergizing our expertise in genomics, evolution, systems and RNA biology, we have recently made several breakthrough discoveries that link parasite fitness gain to epistatic interactions between co-amplifying genes of small, non-coding RNAs, which program epitranscriptomic and translational regulation. We hypothesize that these genome/RNome interactions generate the phenotypic landscape underlying Leishmania fitness gain. Our proposal investigates this ground-breaking concept through two Specific Aims that (i) combine experimental parasite differentiation and evolution in vitro and in vivo to reveal molecular mechanisms underlying Leishmania predictive adaptation and fitness gain, and (ii) investigate how RNA modification and non-coding RNAs contribute to adaptation by regulating mRNA stability and translational control. Our findings will be highly relevant to other fast growing, eukaryotic systems that rely on genome instability, such as cancer or fungal pathogens.
Wissenschaftliches Gebiet
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
HORIZON-ERC-SYG - HORIZON ERC Synergy GrantsGastgebende Einrichtung
75724 Paris
Frankreich