Projektbeschreibung
Mechanistischer Einblick in die DNS-Verpackung
Zellen können auf wenigen Mikrometern etwa zwei Meter menschliche DNS unterbringen. Um die DNS auf derart engem Raum zu verpacken, wird sie mit Proteinen zu Chromatin komplexiert, das sich seinerseits zu Chromosomen faltet. Diese Verdichtung trägt zudem dazu bei, den Zugang zur genetischen Information entsprechend den Zellbedürfnissen zu regulieren. Das vom Europäischen Forschungsrat finanzierte Projekt LoopSMC verfolgt das Ziel, den Mechanismus der DNS-Faltung zu erkunden. Die Forschenden werden sich auf den Prozess der Schleifenbildung konzentrieren und die Funktion spezieller Proteine aufklären. Die Arbeit wird sowohl strukturelle als auch dynamische Einblicke in die Funktion und die Kinetik der Schleifenbildung bei zellulären Prozessen liefern. Dies ist wichtig, um die grundlegende Verpackungsstruktur des Genoms und seine biologische Funktion zu verstehen.
Ziel
Life and evolution of organisms relies on the maintenance, integration, propagation, and readout of genetic information. This information is stored in chromosomes that have a specific three-dimensional structure, a condensed yet accessible form of DNA that is dynamically folded during the lifespan of cells. How DNA is folded within chromosomes has however remained a mystery. It has been proposed that this is achieved by a process of loop extrusion in which SMC (Structural Maintenance of Chromosomes) complexes that are multi-subunit ATPases present in all kingdoms of life – including condensin and cohesin – reel DNA into loops, thereby organizing genomic DNA into higher-order structures. Recent in vitro single-molecule studies, stimulated by our initial discovery on condensin, provided direct evidences that both condensin and cohesin can indeed generate chromatin loops by extrusion. However, the most fundamental questions relating to this process remain unanswered: What is the molecular mechanism of loop extrusion? How is this process regulated? What are the functional roles of SMC-mediated loop extrusion beyond condensation? To address these questions, we will synergistically combine our single-molecule loop extrusion assay with correlative light and electron tomography and force spectroscopy to reveal both dynamic and structural aspects of loop extrusion and SMC proteins. Specifically, we will resolve how SMC complexes function as molecular ‘motors’, how regulatory factors modulate the kinetics of loop extrusion, and how loop extrusion impacts cellular functions like chromosome segregation and gene recombination, all at the single molecule level. In the long term, our findings will provide vital insights into the basic packaging structure of the genome which directly governs its biological function.
Wissenschaftliches Gebiet
Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC - Support for frontier research (ERC)Gastgebende Einrichtung
80539 Munchen
Deutschland