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Universal building blocks for antigen presentation to uncover the flavivirus-directed antibody response

Descrizione del progetto

Costruire difese più efficaci contro i flavivirus

I virus della dengue, della febbre gialla e dello Zika, trasmessi principalmente dalle zanzare Aedes, sono stati riconosciuti come una minaccia per la salute globale. Questi virus mettono a rischio oltre la metà della popolazione mondiale e possono manifestarsi senza preavviso. Capire in che modo il sistema immunitario neutralizza questi virus è fondamentale per lo sviluppo di vaccini efficaci. Il progetto FLAVIR, finanziato dal CER, svilupperà nuovi strumenti per comprendere le strutture dei flavivirus e le risposte anticorpali, con l’obiettivo di promuovere vaccini e strumenti diagnostici di nuova generazione contro queste infezioni persistenti ed emergenti. Il riconoscimento degli anticorpi delle proteine di superficie virali sarà mappato utilizzando la spettrometria di massa, la glicoproteomica e la microscopia elettronica.

Obiettivo

Flaviviruses are a tremendous burden on global public health. The genus consists of yellow fever virus, dengue virus, and zika virus amongst others. These viruses threaten more than half the global human population and are spreading into new territories. The recent zika virus pandemic stresses the need for a suitable protein engineering toolkit to enable swift development of emerging flavivirus antigens for structural studies, serology and vaccine development. Moreover, the structural determinants of a neutralizing polyclonal antibody response are currently not well understood, in large part for a lack of suitable methods to address the complex interactions of multiple antibodies directed against a heterogeneous, glycosylated viral antigen.

With FLAVIR I will use my unique expertise in both mass spectrometry and electron microscopy to develop a comprehensive structural proteomics toolkit for in-depth profiling of the neutralizing antibody response against flaviviruses. Using a combination of novel mass spectrometry-based antibody sequencing techniques, glycoproteomics profiling and electron microscopy, we will uncover how the polyclonal antibody response against flaviviruses is directed by key structural determinants of the Envelope glycoprotein that is displayed on the surface of infectious virions.

We will develop new strategies to produce prefusion stabilized E-dimers and ultimately reconstruction of full icosahedral flavivirus-like particles from soluble components. The outlined strategies will be tested and streamlined for broad applicability across the flaviviruses so that it can be swiftly adapted for emerging species and strains. We will characterize our designs with state-of-the art mass spectrometry methods (native MS, mass photometry, HDX-MS) and electron microscopy.

We will use these optimized antigens to uncover the role of antigen glycosylation in antibody binding, profile the serum antibody repertoire directed against the E-antigen and map ou

Campo scientifico (EuroSciVoc)

Parole chiave

Programma(i)

Argomento(i)

Meccanismo di finanziamento

HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants

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Invito a presentare proposte

(si apre in una nuova finestra) ERC-2022-STG

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Istituzione ospitante

UNIVERSITEIT UTRECHT
Contributo netto dell'UE
€ 1 687 500,00
Costo totale
€ 1 687 500,00

Beneficiari (1)