Opis projektu
Mechanistyczny wgląd w infiltrację limfocytów T do nowotworów
Limfocyty T mają potencjał do rozpoznawania i atakowania komórek nowotworowych, generując odporność przeciwnowotworową. Jednak nowotwory i ich bezpośrednie mikrośrodowisko rozwinęły biochemiczne i fizyczne mechanizmy, które ograniczają limfocytom T dostęp, a także są odporne na większość dostępnych terapii. Finansowany przez Europejską Radę ds. Badań Naukowych projekt DRILL ma na celu określenie mechanizmów migracji limfocytów T do nowotworów poprzez skupienie się na produkcji chemokin w mikrośrodowisku guza i wrodzonej zdolności limfocytów T do infiltracji nowotworów. Wyniki pomogą zrozumieć, w jaki sposób regulowana jest infiltracja guza przez limfocyty T, a tym samym przyczynią się do rozwoju immunoterapii opartej na limfocytach T w przypadku guzów litych, takich jak gruczolakorak przewodowy trzustki.
Cel
Cancer immunotherapies that leverage T cell activities are transforming cancer treatment. Currently, enormous effort has been devoted to empowering T cells to recognize and attack tumor cells. In contrast, the trafficking of T cells into tumors, a crucial prerequisite and limiting factor for effective T cell–tumor cell interactions, receives relatively less attention while at the same time being poorly understood. This is due to the complex and dynamic nature of T cell trafficking and the lack of model systems that allow function-based systematic investigation of the specific process.
This proposal integrates innovative functional genomics into physiologically relevant models that recapitulate two essential steps in the migration of effector T cells into tumors to investigate i) chemokine production in the tumor microenvironment (TME) and ii) chemotactic infiltration of T cells into tumors. Here we focus on one of the most devastating cancers, pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), because it poses considerable physical and biochemical barriers that restrict the access of effector T cells to tumor cells and substantially resists all available therapies.
We will 1) elucidate the (co)regulatory mechanisms of the expression of chemokines that direct T cell recruitment and exclusion. In parallel, we will 2) develop model systems to systematically reveal cell-intrinsic determinants in T cells that influence their capability to infiltrate tumors. Finally, we will 3) evaluate whether pharmacological or genetic targeting of the modulators of T cell trafficking improves T cell-based cancer immunotherapies.
Collectively, this project will deliver fundamental insight into the mechanisms that regulate T cell trafficking into tumors and may yield novel strategies to broaden or increase the efficacy of the current cancer immunotherapies.
Dziedzina nauki
Słowa kluczowe
Program(-y)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Temat(-y)
System finansowania
ERC - Support for frontier research (ERC)Instytucja przyjmująca
69120 Heidelberg
Niemcy