Projektbeschreibung
Fibroblasten-Umprogrammierung fördert Krebsimmuntherapie
Ungeachtet aller Fortschritte in der Immuntherapie sprechen viele Lungenkrebserkrankte aufgrund von Resistenzmechanismen nicht auf die Behandlung an. Eine vielversprechende Entdeckung ist das Vorhandensein von Antigen-präsentierenden Fibroblasten (apFibros) in Tumoren, die krebsbekämpfende Immunzellen aktivieren und immununterstützende Umgebungen schaffen können. Diese Erkenntnisse zeigen, dass Tumore T-Zell-Reaktionen unabhängig von Lymphknoten aufrechterhalten können. Antigen-präsentierende Fibroblasten sind jedoch selten, und ihre molekulare Regulierung ist nach wie vor unzureichend erforscht. In diesem Zusammenhang zielt das ERC-finanzierte Projekt artFibro darauf ab, das therapeutische Potenzial von apFibros durch die Kombination von computergestützter Arbeit und Laborforschung zu erschließen. Durch Kartierung der Fibroblastenzustände und Identifizierung der wichtigsten Regulierungsmechanismen sollen die Fibroblasten wissenschaftlich umprogrammiert werden, um Immunantworten zu verstärken und somit die Ergebnisse der Immuntherapie für Lungenkrebserkrankte zu verbessern.
Ziel
Lung cancer is the leading cause of cancer death. Immunotherapy improved survival rates, but efficacy is limited to selected patients. We recently discovered universal antigen presenting fibroblasts (apFibros) across human and murine lung tumors and showed that they directly stimulate cancer-specific CD4 T cells, creating immunological hot spots that support immune rejection. These studies achieved a breakthrough on the role of in situ cancer antigen presentation and proposed a novel model whereby tumors can sustain T cells independently of lymph nodes.
Preliminary data suggest that lung apFibros help overcome resistance to checkpoint inhibitors. For their immunotherapeutic exploitation of apFibros two bottlenecks must be overcome: low numbers and incomplete understanding of their configurations. We will integrate computational and laboratory experiments and work in parallel in human and mouse models to generate perturbation datasets across single-cell/cell systems, transcriptomics/epigenomics, spatial/temporal levels, and dissect the molecular landscape that regulates fibroblast states. Our ultimate goal is to unravel perturbations that can diverge cancer-associated fibroblasts to antigen presenting states.
The following questions are at the core of our proposal i) how do diverse fibroblast states emerge and evolve? ii) which gene regulatory networks drive specificity of these states? ii) which are the functional modules that are driven by apFibros and how are they mechanistically explained? iv) how can we transdifferentiate existing fibroblasts to acquire antigen presenting states? v) how can fibroblast reprogramming help overcome immunotherapy resistance?
The proposed research should help advance mechanistic concepts in what we term the “adaptive immune mesenchyme”, decode the complexity of peripheral antigen presentation in tumors and beyond and promote targeting of the stroma for immunotherapy.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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- Medizin- und GesundheitswissenschaftenGrundlagenmedizinImmunologieImmuntherapie
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Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thema/Themen
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
(öffnet in neuem Fenster) ERC-2022-COG
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