Descripción del proyecto
Inhibición de la actividad enzimática para el tratamiento dirigido contra el cáncer
Las ADN-topoisomerasa (TOP, por sus siglas en inglés) son enzimas que desempeñan un papel crucial en la gestión de la estructura, la tensión y el superenrollamiento del ADN durante procesos como la transcripción y la replicación. Estas enzimas son dianas farmacológicas contra el cáncer, pero su uso actual es limitado debido a la toxicidad asociada en las células normales. El equipo del proyecto MYCinTOPshape, financiado por el Consejo Europeo de Investigación, pretende crear inhibidores de TOP específicas para el cáncer mediante la comprensión de los mecanismos reguladores de estas enzimas. Dado que la oncoproteína MYC potencia la actividad de TOP, lo que promueve la proliferación celular, los investigadores proponen inhibir selectivamente la estimulación de TOP dependiente de MYC y preservar la actividad fisiológica de TOP. Mediante el empleo de herramientas genómicas, en el estudio se pretende definir este mecanismo y desarrollar fármacos para ensayos clínicos, lo que ofrecerá estrategias novedosas en la biología del cáncer.
Objetivo
Inhibitors of DNA topoisomerases (TOPs, TOP1, TOP2) are mainstays of anticancer therapy. While they have proven effective, the toxicity of current TOP drugs, caused by DNA damage-induced apoptosis of non-cancer cells, limits their use in clinic. Development of tumour-specific TOP inhibitors will require a better knowledge of the mechanisms of TOPs. This research program aims to define how TOP are regulated during transcription and replication and develop drugs that target these regulatory mechanisms for anticancer treatment.
TOPs promote transcription and replication by removing DNA supercoiling generated during polymerase elongation. In my works published in Cell and Molecular Cell, I have discovered that the activity of TOPs in the cell is regulated. The oncoprotein MYC joins TOP1 and TOP2 in a topoisome complex and stimulates their activities to remove the supercoiling produced during transcription and replication, thus boosting cellular proliferation. Therefore, I propose that targeting the mechanism of the topoisome instead of the single TOPs, will selectively halt MYC oncogenic function while preserving physiological TOP activity, avoiding the generation of DNA damage associated to current TOP drugs.
By using new genomic tools to analyse DNA topology, advanced biochemical and microscopy approaches, as well as drug screens, I will define the mechanism of MYC-driven transcriptional/replicational acceleration via topoisome assembly, and develop drugs blocking topoisome activity to arrest tumour growth. I predict this proposal is feasible based on my excellent background, compelling preliminary data, and strong collaborations with scientists at KI and National Institutes of Health. The work will identify novel strategies to target TOPs that can be put forward in clinical trials for the benefit of society. This new way of targeting TOPs to affect MYC activity constitutes a beyond the state-of-the-art and ground-breaking approach to the field of cancer biology.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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Palabras clave
Programa(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Régimen de financiación
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitución de acogida
17177 Stockholm
Suecia