Description du projet
Inhibition de l’activité enzymatique pour une thérapie ciblée contre le cancer
Les ADN topoisomérases (TOP) sont des enzymes qui jouent un rôle crucial dans la gestion de la structure, de la tension et de l’enroulement de l’ADN au cours de processus tels que la transcription et la réplication. Ces enzymes sont des cibles pour les médicaments anticancéreux, mais l’utilisation actuelle de ces médicaments reste limitée en raison de la toxicité associée pour les cellules normales. Financé par le Conseil européen de la recherche, le projet MYCinTOPshape entend concevoir des inhibiteurs TOP spécifiques au cancer en tentant de mieux comprendre les mécanismes de régulation de ces enzymes. Étant donné que l’oncoprotéine MYC renforce l’activité des TOP et favorise ainsi la prolifération cellulaire, les chercheurs proposent d’inhiber sélectivement la stimulation des TOP dépendante de la MYC et de préserver l’activité physiologique des TOP. En s’appuyant sur des outils génomiques, l’étude vise à délimiter ce mécanisme et à développer des médicaments pour des essais cliniques, offrant ainsi de nouvelles stratégies en biologie du cancer.
Objectif
Inhibitors of DNA topoisomerases (TOPs, TOP1, TOP2) are mainstays of anticancer therapy. While they have proven effective, the toxicity of current TOP drugs, caused by DNA damage-induced apoptosis of non-cancer cells, limits their use in clinic. Development of tumour-specific TOP inhibitors will require a better knowledge of the mechanisms of TOPs. This research program aims to define how TOP are regulated during transcription and replication and develop drugs that target these regulatory mechanisms for anticancer treatment.
TOPs promote transcription and replication by removing DNA supercoiling generated during polymerase elongation. In my works published in Cell and Molecular Cell, I have discovered that the activity of TOPs in the cell is regulated. The oncoprotein MYC joins TOP1 and TOP2 in a topoisome complex and stimulates their activities to remove the supercoiling produced during transcription and replication, thus boosting cellular proliferation. Therefore, I propose that targeting the mechanism of the topoisome instead of the single TOPs, will selectively halt MYC oncogenic function while preserving physiological TOP activity, avoiding the generation of DNA damage associated to current TOP drugs.
By using new genomic tools to analyse DNA topology, advanced biochemical and microscopy approaches, as well as drug screens, I will define the mechanism of MYC-driven transcriptional/replicational acceleration via topoisome assembly, and develop drugs blocking topoisome activity to arrest tumour growth. I predict this proposal is feasible based on my excellent background, compelling preliminary data, and strong collaborations with scientists at KI and National Institutes of Health. The work will identify novel strategies to target TOPs that can be put forward in clinical trials for the benefit of society. This new way of targeting TOPs to affect MYC activity constitutes a beyond the state-of-the-art and ground-breaking approach to the field of cancer biology.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Mots‑clés
Programme(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2022-COG
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HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitution d’accueil
17177 Stockholm
Suède