Descrizione del progetto
Inibire l’attività enzimatica per una terapia oncologica mirata
Le topoisomerasi del DNA (TOP) sono enzimi che svolgono un ruolo cruciale nella gestione della struttura, della tensione e del superavvolgimento del DNA durante processi quali la trascrizione e la replicazione. L’impiego attuale di questi enzimi, che sono bersaglio di farmaci antitumorali, è limitato a causa della tossicità associata nelle cellule normali. Finanziato dal Consiglio europeo della ricerca, il progetto MYCinTOPshape mira a creare inibitori TOP specifici per il cancro mediante lo sviluppo della comprensione in merito ai meccanismi di regolazione di questi enzimi. Dato che l’oncoproteina MYC potenzia l’attività delle TOP promuovendo la proliferazione cellulare, i ricercatori propongono di inibire selettivamente la stimolazione MYC-dipendente delle TOP e di preservare la loro attività fisiologica. Mediante il ricorso a strumenti genomici, lo studio punta a delineare questo meccanismo e a sviluppare farmaci da utilizzare in ambito di sperimentazioni cliniche, offrendo nuove strategie nel campo della biologia tumorale.
Obiettivo
Inhibitors of DNA topoisomerases (TOPs, TOP1, TOP2) are mainstays of anticancer therapy. While they have proven effective, the toxicity of current TOP drugs, caused by DNA damage-induced apoptosis of non-cancer cells, limits their use in clinic. Development of tumour-specific TOP inhibitors will require a better knowledge of the mechanisms of TOPs. This research program aims to define how TOP are regulated during transcription and replication and develop drugs that target these regulatory mechanisms for anticancer treatment.
TOPs promote transcription and replication by removing DNA supercoiling generated during polymerase elongation. In my works published in Cell and Molecular Cell, I have discovered that the activity of TOPs in the cell is regulated. The oncoprotein MYC joins TOP1 and TOP2 in a topoisome complex and stimulates their activities to remove the supercoiling produced during transcription and replication, thus boosting cellular proliferation. Therefore, I propose that targeting the mechanism of the topoisome instead of the single TOPs, will selectively halt MYC oncogenic function while preserving physiological TOP activity, avoiding the generation of DNA damage associated to current TOP drugs.
By using new genomic tools to analyse DNA topology, advanced biochemical and microscopy approaches, as well as drug screens, I will define the mechanism of MYC-driven transcriptional/replicational acceleration via topoisome assembly, and develop drugs blocking topoisome activity to arrest tumour growth. I predict this proposal is feasible based on my excellent background, compelling preliminary data, and strong collaborations with scientists at KI and National Institutes of Health. The work will identify novel strategies to target TOPs that can be put forward in clinical trials for the benefit of society. This new way of targeting TOPs to affect MYC activity constitutes a beyond the state-of-the-art and ground-breaking approach to the field of cancer biology.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Parole chiave
Programma(i)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Argomento(i)
Invito a presentare proposte
(si apre in una nuova finestra) ERC-2022-COG
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HORIZON-ERC -Istituzione ospitante
17177 Stockholm
Svezia