Projektbeschreibung
Hemmung der Enzymaktivität für eine gezielte Krebstherapie
DNA-Topoisomerasen sind Enzyme, die bei Prozessen wie Transkription und Replikation eine entscheidende Rolle bei der Steuerung von Struktur, Spannung und Supercoiling der DNA spielen. Diese Enzyme sind Angriffspunkte für Krebsmedikamente, die derzeitige Verwendung solcher Medikamente ist aufgrund der damit verbundenen Toxizität in normalen Zellen jedoch begrenzt. Das vom Europäischen Forschungsrat finanzierte Projekt MYCinTOPshape zielt darauf ab, krebsspezifische Topoisomerase-Inhibitoren zu entwickeln, indem die Regulationsmechanismen dieser Enzyme erforscht werden. Da das Onkoprotein MYC die Topoisomerase-Aktivität erhöht und damit die Zellproliferation fördert, schlagen die Forschenden vor, die MYC-abhängige Stimulation von Topoisomerase selektiv zu hemmen und die physiologische Topoisomerase-Aktivität zu erhalten. Die Untersuchung zielt darauf ab, diesen Mechanismus mithilfe von Genomikinstrumenten zu beschreiben und Medikamente für klinische Studien zu entwickeln, die neue Strategien in der Krebsbiologie bieten.
Ziel
Inhibitors of DNA topoisomerases (TOPs, TOP1, TOP2) are mainstays of anticancer therapy. While they have proven effective, the toxicity of current TOP drugs, caused by DNA damage-induced apoptosis of non-cancer cells, limits their use in clinic. Development of tumour-specific TOP inhibitors will require a better knowledge of the mechanisms of TOPs. This research program aims to define how TOP are regulated during transcription and replication and develop drugs that target these regulatory mechanisms for anticancer treatment.
TOPs promote transcription and replication by removing DNA supercoiling generated during polymerase elongation. In my works published in Cell and Molecular Cell, I have discovered that the activity of TOPs in the cell is regulated. The oncoprotein MYC joins TOP1 and TOP2 in a topoisome complex and stimulates their activities to remove the supercoiling produced during transcription and replication, thus boosting cellular proliferation. Therefore, I propose that targeting the mechanism of the topoisome instead of the single TOPs, will selectively halt MYC oncogenic function while preserving physiological TOP activity, avoiding the generation of DNA damage associated to current TOP drugs.
By using new genomic tools to analyse DNA topology, advanced biochemical and microscopy approaches, as well as drug screens, I will define the mechanism of MYC-driven transcriptional/replicational acceleration via topoisome assembly, and develop drugs blocking topoisome activity to arrest tumour growth. I predict this proposal is feasible based on my excellent background, compelling preliminary data, and strong collaborations with scientists at KI and National Institutes of Health. The work will identify novel strategies to target TOPs that can be put forward in clinical trials for the benefit of society. This new way of targeting TOPs to affect MYC activity constitutes a beyond the state-of-the-art and ground-breaking approach to the field of cancer biology.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thema/Themen
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
(öffnet in neuem Fenster) ERC-2022-COG
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