Projektbeschreibung
Verbindung zwischen Darmbakterien und Fibrose bei Herz- und Lebererkrankungen herstellen
Fibrose ist eine Krankheit, bei der sich übermäßiges Narbengewebe bildet, das zu Organschäden führt. Ihr kommt eine wichtige Rolle bei Herzinsuffizienz und Lebererkrankungen zu, aber die zugrunde liegende Ätiologie ist nach wie vor kaum erforscht. Das Ziel des ERC-finanzierten Projekts IMPACT besteht darin, die Funktion von Imidazolpropionat zu untersuchen, einem Molekül, das von Darmbakterien produziert sowie mit Diabetes und Herzerkrankungen in Verbindung gebracht wird. Die Forschenden werden erkunden, auf welche Weise Imidazolpropionatspiegel mit Fibrose zusammenhängen, und die beteiligten molekularen Signalwege aufdecken. Die Arbeiten umfassen außerdem die Entwicklung von Inhibitoren zum Blockieren der Imidazolpropionatproduktion und zur Fibrosebehandlung. Da aufgedeckt wird, wie Darmbakterien die Gesundheit von Organen beeinflussen, könnte die Arbeit dieses Projekts zu einer besseren Behandlung von Herz- und Lebererkrankungen führen.
Ziel
Fibrosis is a pathological feature caused by excessive extracellular matrix secretion, resulting in scar tissue that causes thickening and loss of tissue mobility, culminating in impaired organ function. It is a common feature of heart failure and non-alcoholic steatohepatitis and an important determinant of morbidity and mortality. However, relatively little is known about the underlying aetiology.
We and others have mapped alterations in the gut microbiota in different cardiometabolic diseases, focusing on the functions performed by the microbiota. IMPACT builds on our work showing that humans with type 2 diabetes have high plasma levels of the microbial metabolite imidazole propionate (ImP) and that ImP impairs insulin signalling through p38gamma. We also resolved the X-ray crystal structure of urocanate reductase (UrdA), the bacterial enzyme responsible for ImP production. Our recent work showed that ImP is more strongly associated with heart failure and that treatment of mice with ImP promotes both cardiac and liver fibrosis, consistent with studies showing that p38gamma signalling is implicated in fibrosis development.
IMPACT will first use state-of-the-art clinical assessments to determine how circulating levels of ImP correlate with fibrosis in heart and liver. Second, we will explore the kinetics by which ImP induces fibrosis in mice and how this process is associated with immune cell infiltration and disease progression. Third, to provide mechanistic understanding, we will perform similar experiments in mice lacking key target signalling components (e.g. p38gamma), combined with single cell sequencing that will guide us in producing tissue-specific knockouts to elucidate the cellular cross-talk. Fourth, we will generate UrdA inhibitors and test their potential to reduce ImP production in isolated bacteria, complex microbial communities, and colonised mice. Thus, IMPACT has the potential of generating new therapies to diseases with unmet clinical needs.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thema/Themen
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
(öffnet in neuem Fenster) ERC-2022-ADG
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