Projektbeschreibung
Den Zelltod in Leukämiezellen herbeiführen
Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine Form von Blutkrebs, die das Knochenmark und die Blutzellen befällt. Wie bei vielen Krebsarten ist das Immunsystem nicht in der Lage, die Leukämiezellen effektiv zu erkennen und zu eliminieren. Die Pyroptose, eine lytische Form des programmierten Zelltods, löst die Freisetzung von Entzündungssignalen aus, die angeborene Immunzellen an den Ort des Zelltods locken und zur Abtötung von Krebszellen beitragen können. Das über die Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen finanzierte Projekt DPP9-TACDrug konzentriert sich auf Dipeptidylpeptidase 9 (DPP9), ein Enzym, das für die Unterdrückung der Pyroptose verantwortlich ist. Im Rahmen des Projekts wird vorgeschlagen, eine Strategie zum Abbau von DPP9 und zur Auslösung von Pyroptose zu entwickeln, um die akute myeloische Leukämie und andere Krebsarten besser behandeln zu können.
Ziel
Dipeptidyl-peptidase 9 (DPP9) is a proline-selective serine protease that belongs to the peptidase S9 family. During recent years, DPP9 inhibition has shown to cause pyroptosis, selectively in acute myeloid leukemia cells. Pyroptosis is a lytic form of programmed cell death, that has mainly been observed in immune cells. The process typically recruits and activates other immune cells and inflammatory mediators, causing a localized activation of the innate immune system. This is particularly appealing for leukemia treatment, because the immune-response to leukemic cells is typically severely subdued. Recent mechanistic insight suggests that native DPP9 suppresses pyroptosis through a stabilizing protein-protein interaction (PPI) with the NLRP1 inflammasome sensor. Furthermore, DPP9 inhibition with small molecules only has a mildly destabilizing effect on the [DPP9-NLRP1] PPI.
This proposal suggests the targeted clearance of DPP9 from the cytoplasm in acute myeloid leukemia cells to cause pyroptosis through enhanced NLRP1 activation. PROTACs and AUTACs are heterobifunctional molecules that mediate the degradation of a protein of interest (POI) by hijacking cell’s own proteasome and autophagic system, respectively. The implementation of PROTAC and AUTAC technologies for targeted clearance of DPP9 and consequent pyroptosis induction in acute myeloid leukemia cell lines is proposed in this project. PROTAC and AUTAC molecules will be designed and synthesized, followed by in vitro evaluation of their cell permeability, DPP9-engagement, DPP9 clearance potency and selectivity, and dose/time dependence of DPP9 clearance. Furthermore, a comparison of the pyroptosis signatures of PROTACs, AUTACs and DPP9 inhibitors will be performed. Overall, this proposal can provide a superior therapeutic strategy to AML and other cancer types.
Wissenschaftliches Gebiet
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Andere Projekte für diesen Aufruf anzeigenFinanzierungsplan
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European FellowshipsKoordinator
2000 Antwerpen
Belgien