Opis projektu
Indukowanie śmierci komórkowej w komórkach białaczkowych
Ostra białaczka szpikowa to rodzaj nowotworu krwi, który atakuje szpik kostny i komórki krwi. Podobnie jak w przypadku wielu nowotworów, tak i tutaj układ odpornościowy nie radzi sobie z rozpoznawaniem i eliminowaniem komórek białaczkowych. Piroptoza, lityczna forma zaprogramowanej śmierci komórki, wyzwala uwalnianie sygnałów zapalnych, które przyciągają wrodzone komórki odpornościowe do miejsca śmierci komórki i mogą pomóc w zabiciu komórek nowotworowych. Zespół projektu DPP9-TACDrug finansowanego ze środków działania „Maria Skłodowska-Curie” skoncentruje się na peptydazie dipeptydylowej 9 (DPP9), enzymie odpowiedzialnym za hamowanie piroptozy. Naukowcy proponują opracowanie strategii degradacji DPP9 i indukowania piroptozy jako lepszego sposobu leczenia ostrej białaczki szpikowej i innych rodzajów raka.
Cel
Dipeptidyl-peptidase 9 (DPP9) is a proline-selective serine protease that belongs to the peptidase S9 family. During recent years, DPP9 inhibition has shown to cause pyroptosis, selectively in acute myeloid leukemia cells. Pyroptosis is a lytic form of programmed cell death, that has mainly been observed in immune cells. The process typically recruits and activates other immune cells and inflammatory mediators, causing a localized activation of the innate immune system. This is particularly appealing for leukemia treatment, because the immune-response to leukemic cells is typically severely subdued. Recent mechanistic insight suggests that native DPP9 suppresses pyroptosis through a stabilizing protein-protein interaction (PPI) with the NLRP1 inflammasome sensor. Furthermore, DPP9 inhibition with small molecules only has a mildly destabilizing effect on the [DPP9-NLRP1] PPI.
This proposal suggests the targeted clearance of DPP9 from the cytoplasm in acute myeloid leukemia cells to cause pyroptosis through enhanced NLRP1 activation. PROTACs and AUTACs are heterobifunctional molecules that mediate the degradation of a protein of interest (POI) by hijacking cell’s own proteasome and autophagic system, respectively. The implementation of PROTAC and AUTAC technologies for targeted clearance of DPP9 and consequent pyroptosis induction in acute myeloid leukemia cell lines is proposed in this project. PROTAC and AUTAC molecules will be designed and synthesized, followed by in vitro evaluation of their cell permeability, DPP9-engagement, DPP9 clearance potency and selectivity, and dose/time dependence of DPP9 clearance. Furthermore, a comparison of the pyroptosis signatures of PROTACs, AUTACs and DPP9 inhibitors will be performed. Overall, this proposal can provide a superior therapeutic strategy to AML and other cancer types.
Dziedzina nauki
Słowa kluczowe
Program(-y)
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Zaproszenie do składania wniosków
Zobacz inne projekty w ramach tego zaproszeniaSystem finansowania
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European FellowshipsKoordynator
2000 Antwerpen
Belgia