Linking metabolism and RNA biology in neurodevelopment through a new pathway

Projektbeschreibung

Stoffwechselregulation bei neurologischen Entwicklungsstörungen

Neurologische Entwicklungsstörungen entstehen durch Störungen der Gehirnentwicklung, die sich auf die kognitiven Fähigkeiten auswirken. Jüngste Studien deuten darauf hin, dass Funktionsstörungen der Mitochondrien und des Stoffwechsels bei neurologischen Entwicklungsstörungen eine Schlüsselrolle übernehmen. Die Bildung neuronaler Schaltkreise erfordert eine hohe Stoffwechselaktivität, doch die molekularen Prozesse zur Aufrechterhaltung der Stoffwechselhomöostase sind nach wie vor kaum erforscht. Mit Unterstützung der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen wird im Rahmen des Projekts MetaboSplicing NUAK1, eine mit Autismus assoziierte Kinase, in den Mittelpunkt gerückt, von der bekannt ist, dass sie den mitochondrialen Stoffwechsel in Neuronen reguliert und die Axonmorphogenese beeinflusst. Im Zuge dieses Projekts wird untersucht, wie NUAK1 Stoffwechselprozesse mithilfe eines identifizierten neuartigen Substrats steuert. Die Projektergebnisse können möglicherweise dazu beitragen, neue therapeutische Ziele für neurologische Entwicklungsstörungen zu ermitteln.

Ziel

Neurodevelopmental disorders (NDDs) affect 3-8 percent of children across Europe and cause a life-long alteration of cognitive abilities or social interactions with little therapeutic possibilities. Recent studies have uncovered that dysfunctional mitochondria and metabolism are involved in NDDs like intellectual disability and autism spectrum disorder. Notably, neuronal circuit development, a crucial process during the formation of the brain, is characterized by an increase in metabolic activity supporting a period of intense remodelling. However, the knowledge of molecular processes controlling metabolic homeostasis during neural circuit development is still incomplete. We recently defined the autism-associated kinase NUAK1 as a critical regulator of local mitochondrial metabolism in neurons, supporting axon morphogenesis. However it is not clear how NUAK1 controls metabolic processes in neurons. We have identified a novel substrate of NUAK1 and hypothesize that NUAK1 controls an alternative splicing program through this new interactor, thereby regulating metabolism, which in turn affects neuronal development. We will: 1. Perform a phenotypical characterization of the novel substrates role in developing neurons in vitro and in vivo; 2. Investigate its effect on neuronal and axonal metabolism; 3. Characterize its associated transcriptomic signature in developing neurons; and 4. Assess the role of NUAK1 in controlling its novel substrate functionally. For this, we will use state-of-the-art techniques like microfluidic devices and deep-sequencing of mRNA. This ambitious project aspires to describe a new cellular pathway, integrating RNA biology and metabolism in developing neurons and will provide the first characterization of a novel interactor of NUAK1 and its control by the latter in developing neurons.