Descrizione del progetto
Esplorare il ruolo del microbiota intestinale nella steatosi epatica
La steatosi epatica non alcolica (NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease), una condizione patologica nella quale il grasso si accumula nel fegato senza un eccessivo consumo di alcol, è stata collegata all’obesità e può portare alla steatoepatite non alcolica (NASH, non-alcoholic steatohepatitis), che comporta infiammazione e danni al fegato. Il progetto FATGAP, finanziato dal CER, si concentra sul modo in cui la NAFLD e la NASH siano collegate al microbiota intestinale, noto per il ruolo svolto nel metabolismo e nella digestione. I dati preliminari mettono in evidenza il fatto che i soggetti obesi affetti da NAFLD-NASH presentano una maggiore produzione di etanolo a partire dagli zuccheri alimentari, come il fruttosio. I ricercatori studieranno l’impatto esercitato dai fattori genetici e dall’utilizzo di farmaci sulla produzione microbica di etanolo.
Obiettivo
Obesity and subsequent non-alcoholic hepatic steatosis (NAFLD-NASH) are important determinants of morbidity and mortality being imbalanced between ethnicities living in Europe. However, relatively little is known about the underlying aetiology that drives NAFLD-NASH and currently no treatment is available. We and others have mapped alterations in gut microbiota to metabolic disease, focusing on the bacterial functions. FATGAP builds on our work showing that 40% of obese humans with NAFLD-NASH are characterized by high production of the (endogenous) microbially produced metabolite ethanol derived from mixed acid fermentation of dietary sugars. Our pilot data show that catabolism of the dietary sugar fructose by (small) intestinal high ethanol producing bacterial strains relates to increased plasma levels of this metabolite. While acidic by-products of mixed acid fermentation lower intestinal pH thereby inhibiting the ethanol production, proton pump inhibitors (PPIs) increase pH. Indeed, epidemiological data have linked PPI use with NAFLD-NASH. I therefore hypothesize that gut microbial ethanol production from dietary sugar fructose is intestinal pH dependent and is driven by PPI use in humans. First, I will link gut microbial composition/function in relation to impact of endogenous (genetic) and exogenous (medication use) factors in microbial ethanol production with NAFLD-NASH in multiethnic prospective cohorts Second, we will explore how variations in intestinal pH affect kinetics by which (labelled) fructose is catabolized into ethanol and how this process is regulated by (inhibitory) strains and microbially produced metabolites. Third, we aim to culture (CRISPRcas modified) alcohol-degrading bacterial strains which can degrade intestinal ethanol at all pH levels. Finally, I will perform in vivo animal and human intervention trials with these identified (engineered) lead bacterial strains and study the effect in human NAFLD-NASH.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
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Parole chiave
Programma(i)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsIstituzione ospitante
1081 HV Amsterdam
Paesi Bassi