Descrizione del progetto
Il ruolo delle rotture della mucosa nella vasculite ANCA-associata
La vasculite ANCA-associata (AAV, ANCA-associated vasculitis) è una malattia autoimmune caratterizzata dall’infiammazione dei piccoli vasi sanguigni dovuta a una combinazione di fattori genetici, ambientali e legati all’età. Anche se le infezioni possono contribuire al suo sviluppo, il meccanismo esatto con cui ciò avviene è tuttora poco chiaro; gli studi suggeriscono che i batteri nocivi nell’area della cavità nasale possono attivare le cellule B attraverso il mimetismo molecolare, determinando l’insorgenza dell’AAV. Con il sostegno del programma di azioni Marie Skłodowska-Curie, il progetto Breaking ANCA si propone di indagare il ruolo svolto dalle rotture mucosali nella patogenesi dell’AAV. I ricercatori sequenzieranno le cellule B e i microbiomi batterici per poi analizzare la reattività degli anticorpi monoclonali, fornendo risultati che saranno convalidati dallo studio degli anticorpi sierici in ampie coorti di pazienti affetti da AAV. Il successo di Breaking ANCA potrebbe migliorare la nostra comprensione delle risposte autoimmuni alla base della malattia e far luce sul ruolo meccanicistico rivestito dai batteri nell’innescarla.
Obiettivo
ANCA-associated vasculitis (AAV) is a rare and severe autoimmune disease, characterized by inflammation of the small blood vessels. ANCAs, autoantibodies against proteinase-3 (PR3) or myeloperoxidase (MPO), play a central role in the pathogenesis. They induce excessive activation of neutrophils, resulting in necrotizing injury of small vessels. The loss of tolerance in AAV is thought to be the result of genetic, environmental, and ageing factors. Although infectious triggers are implicated, their exact role in the pathogenesis of AAV remains unclear. Previous studies demonstrated that AAV patients with chronic nasal carriage of Staphylococcus aureus or Corynebacterium tuberculostearicum exhibited a higher relapse rate, and eradication treatment reduced relapses. We hypothesize that pathogenic sinonasal mucosal breaks of bacteria activate autoreactive B-cells through molecular mimicry, resulting in autoimmune responses that mediate AAV. This proposal is to investigate the role of sinonasal mucosal breaks in AAV through repertoire sequencing of peripheral blood and tissue B-cells of AAV patients combined with 16S sequencing of the sinonasal bacterial microbiome. Subsequently, representative monoclonal antibodies will be expressed and reactivity towards ANCAs and sinonasal bacterial antigens investigated. Lastly, the findings will be validated by studying serum antibody reactivity in large cohorts of AAV patients. Success of the proposed studies would transform our understanding of the autoimmune responses in AAV, and potentially elucidate a mechanistic role for sinonasal mucosal breaks of bacteria in triggering disease initiation and progression. Further, success could lead to novel therapeutic approaches focused on preventing mucosal breaks and/or clearance of pathogenic strains. Through this fellowship I hope to develop myself into an independent reseacher, expert of AAV and obtain a position as future academic clinician and principal investigator.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Parole chiave
Programma(i)
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Invito a presentare proposte
(si apre in una nuova finestra) HORIZON-MSCA-2023-PF-01
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HORIZON-TMA-MSCA-PF-GF -Coordinatore
2333 ZA Leiden
Paesi Bassi