Descrizione del progetto
Un’attività chinasica anomala nei condensati biomolecolari della proteina Tau
L’iperfosforilazione della Tau, una proteina che stabilizza la struttura dei neuroni, è un segno distintivo della malattia di Alzheimer. Secondo quanto suggerito dalle evidenze, in tale patologia la Tau subirebbe una condensazione biomolecolare e questi condensati potrebbero essere siti riconoscibili per le chinasi, gli enzimi responsabili della fosforilazione; ciononostante, i meccanismi molecolari alla base dell’attività chinasica nei condensati sono sconosciuti. Con il sostegno del programma di azioni Marie Skłodowska-Curie, il progetto KinCond si propone di far luce su questi meccanismi concentrando l’attenzione sulla chinasi MARK2 che regola l’affinità del microtubulo, coinvolta nella fosforilazione anomala della Tau. Avvalendosi di metodi sperimentali e di simulazioni, il progetto studierà la specificità e la selettività di MARK2 nei condensati della Tau, la sua dinamica conformazionale e i cambiamenti nella sua conformazione durante la condensazione biomolecolare.
Obiettivo
Protein phosphorylation, mediated by kinases, plays a pivotal role in cellular regulation, with kinase dysregulation strongly associated with diseases like cancer, inflammation, and neurodegenerative disorders. Alzheimer's disease (AD) represents a significant global health challenge as the population ages at an accelerating pace. A key pathological feature of AD is the accumulation of hyperphosphorylated Tau, which disrupts normal neuronal function. Emerging evidence suggests that Tau undergoes liquid-liquid phase separation (LLPS), potentially linking AD and biomolecular condensation. Moreover, recent findings propose that LLPS intricately manages kinase signalling, creating condensed-phase structures (biomolecular condensates) that serve as recognizable sites for kinases. However, molecular mechanisms governing kinase behaviour within condensates are poorly understood. The central hypothesis of KinCond project is that the conformational landscape of protein kinases undergoes significant remodelling within biomolecular condensates, controlling substrate selectivity and specificity. This project focuses on the microtubule affinity-regulating kinase MARK2, a central player in the abnormal phosphorylation of Tau. KinCond is meticulously structured into three work packages: (1) investigating the specificity and reaction kinetics of MARK2 within Tau condensates, (2) deciphering the conformational landscape of MARK2 through advanced nuclear magnetic resonance methods and molecular dynamics simulations and (3) analyse the effect of biomolecular condensation on the conformational landscape of MARK2. The outcomes of KinCond are expected to provide crucial insights into the behaviour of protein kinases within biomolecular condensates, shedding much-needed light on the mechanisms of Tau phosphorylation in AD. Furthermore, the atomic-detail information obtained has the potential to open new avenues for the development of enhanced drugs targeting protein kinases.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Programma(i)
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Invito a presentare proposte
(si apre in una nuova finestra) HORIZON-MSCA-2023-PF-01
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HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF -Coordinatore
53127 Bonn
Germania