Projektbeschreibung
Die Ursache des Christianson-Syndroms finden
Mutationen im Na+/H+-Austauscher-Protein 6 (HsNHE6) werden mit dem Christianson-Syndrom, einer schweren neurologischen Entwicklungsstörung, in Verbindung gebracht. Dieses Protein spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulierung des pH-Werts im zentralen Nervensystem, und seine Fehlfunktion führt zu Problemen im Zusammenhang mit der Entwicklung und Funktion des Gehirns. Es ist jedoch wissenschaftlich noch nicht vollständig geklärt, auf welche Weise diese Mutationen die Ionentransportfunktion von HsNHE6 stören. Ohne dieses Wissen ist es schwierig, wirksame Behandlungen für das Christianson-Syndrom zu entwickeln. Das Ziel des im Rahmen der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen unterstützten Projekts MIND-NHE6 lautet, dieses Problem zu lösen. Mithilfe fortgeschrittener Laborverfahren wird das Projektteam untersuchen, wie HsNHE6 funktioniert und wie Mutationen es beeinflussen. Die Ergebnisse könnten wichtige Erkenntnisse für die Entwicklung von Therapien zur Unterstützung der vom Christianson-Syndrom Betroffenen liefern.
Ziel
The human Na+/H+ exchanger 6 (HsNHE6) is crucial for regulating pH in recycling endosomes in the central nervous system. Mutations in HsNHE6 are linked to Christianson syndrome (CS), a severe neurodevelopmental disorder. However, the molecular mechanisms underlying HsNHE6 ion transport and its dysfunction due to CS mutations remain elusive. My research aims to bridge this knowledge gap by combining cellular and liposomal functional assays and single-particle cryo-electron microscopic structural investigations of HsNHE6. I will explore how dimerization in the lipid environment influences its ion transport mechanism, how the dimer functions as a whole, and how CS-associated mutations affect both dimerization and ion transport. I will conduct functional assays on heterodimeric HsNHE6, composed of wild-type (WT) and transport-deficient protomers, complemented by structural investigations to uncover the structure-function relationship during ion transport. I will identify HsNHE6-bound lipids and analyze HsNHE6 structure in its native environment utilizing detergent-free extraction. Furthermore, I will perform functional assessment in various lipid environments to unravel how the lipid environment influences dimerization and ion transport. Additionally, I aim to investigate whether and how CS-associated mutations lead to a loss-of-function phenotype and can exert a dominant-negative effect on a WT protomer by integrating functional assays with structural analyses of CS-mutant HsNHE6. The project aims to unravel the molecular mechanisms governing ion transport of HsNHE6 within the lipid bilayer and will provide insights into the molecular basis of CS. By integrating functional and structural data, it offers the potential to guide therapeutic targeting of HsNHE6 in the context of CS. The project is hosted at the Department of Biomedical Sciences, Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen, under the supervision of Assoc. Prof. Henriette E. Autzen.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht.
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- NaturwissenschaftenBiowissenschaftenBiochemieBiomoleküleLipide
- NaturwissenschaftenBiowissenschaftenGenetikMutation
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Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Andere Projekte für diesen Aufruf anzeigenFinanzierungsplan
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European FellowshipsKoordinator
1165 Kobenhavn
Dänemark