Descrizione del progetto
Mettere nel mirino l’epigenetica nel cancro
Durante lo sviluppo del cancro, le cellule accumulano alterazioni sia genetiche che epigenetiche. Queste ultime includono variazioni chimiche del DNA e degli istoni e hanno un impatto sull’espressione di geni come ad esempio i geni soppressori del tumore. Il complesso repressivo Polycomb 2 (PRC2) partecipa al silenziamento genico nel cancro e la sua inibizione costituisce un promettente bersaglio terapeutico. Finanziato dal programma di azioni Marie Skłodowska-Curie, il progetto Rewiring PRC2 utilizzerà tecniche all’avanguardia per identificare gli effettori che possono riprogrammare la funzione di PRC2. Il lavoro porterà a nuovi composti per la terapia del cancro in grado di inibire PRC2 e di riattivare i geni soppressori del tumore silenziati.
Obiettivo
Polycomb repressive complex 2 (PRC2), which incorporates repressive methyl-lysine marks on histone H3 to facilitate global transcriptional repression, is an integral epigenetic modifier in normal development. Components of this complex, especially EZH2, are hyperactive or overexpressed in a broad range of cancers, resulting in excessive silencing of tumor suppressor genes (TSGs). Moreover, cancers with defects in the SWI/SNF complex, the most frequently mutated chromatin regulatory complex in cancer, are dependent on PRC2 function for survival. While inhibition or degradation of PRC2 components have become extremely attractive approaches to cancer therapy, they still suffer from suboptimal kinetics and perturbation because they must rely on opposing epigenetic modifiers and transcriptional regulators to derepress expression of silenced TSGs. Thus, I aim to overcome this issue by leveraging the cancer driver itself to derepress silenced TSGs. In this regard, I will utilize a high-throughput protein recruitment screen, coupled to next-generation sequencing, to identify proteins (effectors) that, when recruited to PRC2, can rewire its function to directly derepress a PRC2-silenced locus. This screen will be used a base to develop novel proximity inducing compounds, which can rewire the function of PRC2. The compound that produces the strongest transcriptional derepression and anti-proliferative effects in cancer cells will then be characterized via transcriptomics, and chromatin profiling to determine its effects on endogenous gene expression. Ultimately, this study will establish a new class of PRC2 targeting compounds that will pave the way for improved cancer therapies, which both inhibit PRC2 methyltransferase activity and directly derepress PRC2-silenced TSGs.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP.
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Parole chiave
Programma(i)
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Meccanismo di finanziamento
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European FellowshipsCoordinatore
1090 Wien
Austria