Projektbeschreibung
Mechanismen zur lokalen Erfassung und selektiven Translation von mRNAs
Die Gehirnfunktion erfordert eine sorgfältige Regulierung des neuronalen Proteoms, wozu die Lokalisierung von mRNAs in Neuriten gehört, wo die Translation an präzisen subzellulären Stellen stattfindet. Eine Dysregulation der mRNA-Lokalisierung und -Translation kann zu neurologischen Erkrankungen wie der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) führen. Die Mechanismen für die Erfassung und Translation spezifischer mRNAs an bestimmten Stellen sind jedoch unklar. Ziel des ERC-finanzierten Projekts RNA.ORG ist es, herauszufinden, wie die Koordination zwischen mRNA-Transport, -Erfassung und lokaler Translation erfolgt. Basierend auf den jüngsten Erkenntnissen, dass Organellen die mRNA-Verteilung, die lokale Erfassung und die selektive Translation koordinieren, hat RNA.ORG neuartige Instrumente entwickelt, um die Position und die Kontakte von Organellen in nanoskaliger Auflösung zu visualisieren und anzupassen. Mithilfe dieser Instrumente wird die Positionierung der mRNA manipuliert, um ihre Dysregulation bei ALS zu verhindern.
Ziel
Brain function requires precise regulation of the neuronal proteome which involves localizing thousands of mRNAs to neurites, where specific subsets are translated at the required subcellular locations. Although local translation is well-established, the mechanisms that ensure the capture and translation of specific mRNAs at the correct subcellular location remain elusive. A better understanding of this process is urgent since dysregulation of mRNA localization and translation is emerging as a key pathological event in neurodegenerative diseases such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS).
In RNA.ORG I aim to define, at a molecular level, how the coordination between mRNA transport, capture and local translation occurs to support neuronal function.
Recent work from my lab and others has shown that multiple organelles interact with mRNA and translational machinery. This raises the exciting possibility that organelle interactions coordinate mRNA distribution, local capture and selective translation. I have developed tools to visualize and manipulate organelle position and contacts at nanoscale resolution. Here, I will leverage these tools and directly control mRNA positioning to elucidate the importance of mRNA capture in neuronal function and intervene in its dysregulation in ALS.
In combination with live-cell and super-resolution imaging, RNA-sequencing and proteomics, this project will address the following key objectives:
1) Resolve the subcellular distribution and dynamics of neuronal organelle-mRNA contacts
2) Unravel the functions of organelle-mediated mRNA capture at specific subcellular locations
3) Determine the role of dysregulated mRNA capture in amyotrophic lateral sclerosis
RNA.ORG will elucidate novel mechanisms on the subcellular capture and translation of specific mRNAs in neurons and will provide new insights into the role of local mRNA positioning in neuronal development, physiology and pathology.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thema/Themen
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
(öffnet in neuem Fenster) ERC-2024-STG
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