Projektbeschreibung
Wirkstoffe gegen Adenosindesaminase-2-Mangel finden
Der humane Adenosindesaminase-2-Mangel (ADA2) ist eine seltene Immunstörung, die durch Varianten im ADA2-Gen verursacht wird und zu Symptomen wie Vaskulitis, Schlaganfall, Immunschwäche und Knochenmarksinsuffizienz führt, wobei eine Sterblichkeitsrate von 10 %, primär im Kindesalter, vorliegt. Während Tumornekrosefaktor- oder TNF-Inhibitoren bei der Behandlung von Vaskulitis unterstützend wirken, wird die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen häufig durch Transplantatversagen erschwert. Jüngste Forschungsergebnisse weisen darauf hin, dass mit bestimmten Wirkstoffen die ADA2-Expression in vitro wiederherstellbar ist, was das Potenzial in Bezug auf eine Modulatortherapie unterstreicht. Im Rahmen des ERC-finanzierten Projekts MODULATEDADA2 werden zusätzliche Modulatoren für ADA2 ermittelt. Ziel ist die Entdeckung von Wirkstoffen, mit denen die ADA2-Expression und -Funktion teilweise oder vollständig wiederherzustellen ist, sowie von transkriptomischen und metabolomischen Profilen von Zellen mit ADA2-Mutationen. Diese Modulatoren sind für den therapeutischen Einsatz bestimmt.
Ziel
Human ADA2 deficiency is a rare inborn error of immunity caused by pathogenic variants in ADA2. The disease has a wide array of presentations ranging from vasculitis of the skin to the central nervous system (with strokes), fevers and immunodeficiency to cytopenia and bone marrow failure. Mortality is 10%, and occurs mostly in childhood. TNF inhibitor treatment is efficient for treating the vasculitis, but the bone marrow failure is refractory to treatment and requires hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). In the context of DADA2, HSCT is complicated by graft failure in a high percentage of patients. Therefore, the treatment of cytopenia in DADA2 represents an urgent medical need. This project is built on the discovery, made during the course of the ERC St Grant MORE2DADA2, that it is possible to restore ADA2 expression in missense mutant cells by drug intervention in vitro, providing a first layer of evidence for the possibility to use modulator therapy in ADA2 deficiency. Therefore in this project, we wish to identify additional modulators for ADA2. Our goal is to identify drugs that are able to restore in part or completely the ADA2 expression and function as well as the transcriptomic and metabolomic signature of ADA2 mutant cells. The ultimate goal is to take these modulators to the DADA2 patients.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
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