Projektbeschreibung
Enthüllung eines verborgenen Akteurs im Krebsstoffwechsel
Krebszellen benötigen für die Vermehrung große Mengen an Energie und molekularen Bausteinen. Zu diesen Materialien gehören Purinnukleotide – Moleküle, die als Bausteine der DNA und RNA dienen. Das Enzym NUDT5 wurde in jüngster Zeit als Schlüsselfaktor im Zellstoffwechsel identifiziert und hat einen unerwarteten Einfluss auf die Purinproduktion. Neben seiner katalytischen Rolle kann NUDT5 auch als Gerüst fungieren, das für die Organisation der Proteinkomplexe während der Nukleotidsynthese sorgt. Unterstützt über die Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahme wird das Purinsynthese-Projekt den molekularen Wirkmechanismus von NUDT5 ans Licht bringen. In diesem Kontext werden sich die Forschenden auf Proteomik, Metabolomik und Strukturbiologie stützen. Indem es aufdeckt, wie NUDT5 den Krebsstoffwechsel reguliert, ebnet das Projekt den Weg für innovative Behandlungsmethoden.
Ziel
Proliferation of tumour cells requires continuous DNA synthesis and energy supply. Purine nucleotides are essential building blocks for DNA. Recent research has highlighted the role of NUDIX hydrolase 5 (NUDT5) catalytic activity in nuclear ATP metabolism in breast cancer. Notably, NUDT5 has also been suggested as a more general prognostic marker for various cancers, and NUDT5 depletion leads to suppression of tumour cell proliferation in a variety of model systems. Strikingly, the host lab has recently discovered that NUDT5 possesses an unexpected non-enzymatic, likely scaffolding role in de novo purine synthesis. This observation is unprecedented for a catalytically active member of the NUDIX family.
In this project, I aim to dissect the molecular mechanism and reveal the structural basis of NUDT5-regulated purine metabolism by combining Affinity Purification Mass Spectrometry (AP-MS) proteomics and metabolomics with X-ray crystallography and cryogenic Electron Microscopy (cryo-EM) with three main goals:
(1) Unravel the molecular mechanism and role of NUDT5 in purine synthesis using a comparative metabolomics and proteomics approach using CRISPR knock out (KO) cell lines, small molecule inhibitors and degraders of NUDT5 in relevant cell line models.
(2) Identify and define the NUDT5 interactome via AP-MS, and validate candidate NUDT5 interactors in biophysical and functional assays using purified proteins and cellular models.
(3) Explore NUDT5 protein complexes using X-ray crystallography and cryo-EM to dissect the molecular interaction between NUDT5 and complex partners for regulation of purine synthesis.
This work will offer novel fundamental insights into the molecular mechanism of NUDT5-mediated purine metabolism, and the scaffolding role of this enzyme to provide new perspectives on cellular metabolism and potential anti-tumour drug development.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
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- Naturwissenschaften Biowissenschaften Biochemie Biomoleküle Proteine Proteomik
- Naturwissenschaften Biowissenschaften Genetik DNS
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Schlüsselbegriffe
Schlüsselbegriffe des Projekts, wie vom Projektkoordinator angegeben. Nicht zu verwechseln mit der EuroSciVoc-Taxonomie (Wissenschaftliches Gebiet).
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Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA)
HAUPTPROGRAMM
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
(öffnet in neuem Fenster) HORIZON-MSCA-2024-PF-01
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Finanzieller Nettobeitrag der EU. Der Geldbetrag, den der Beteiligte erhält, abzüglich des EU-Beitrags an mit ihm verbundene Dritte. Berücksichtigt die Aufteilung des EU-Finanzbeitrags zwischen den direkten Begünstigten des Projekts und anderen Arten von Beteiligten, wie z. B. Dritten.
OX1 2JD Oxford
Vereinigtes Königreich
Die Gesamtkosten, die dieser Organisation durch die Beteiligung am Projekt entstanden sind, einschließlich der direkten und indirekten Kosten. Dieser Betrag ist Teil des Gesamtbudgets des Projekts.