Descrizione del progetto
Svelato un fattore nascosto nel metabolismo del cancro
Per proliferare, le cellule tumorali necessitano di grandi quantità di energia e di elementi molecolari. Tra questi materiali vi sono i nucleotidi purinici, molecole che costituiscono i mattoni del DNA e dell’RNA. L’enzima NUDT5 è emerso di recente come un fattore chiave nel metabolismo cellulare, influenzando la produzione di purine in modi inaspettati. Oltre al suo ruolo catalitico, NUDT5 può anche fungere da impalcatura che organizza i complessi proteici durante la sintesi dei nucleotidi. Con il supporto del programma di azioni Marie Skłodowska-Curie, il progetto purine synthesis analizzerà il meccanismo molecolare della modalità d’azione di NUDT5. In questo contesto, i ricercatori impiegheranno la proteomica, la metabolomica e la biologia strutturale. Svelando il modo in cui NUDT5 regola il metabolismo del cancro, il progetto aprirà la strada a trattamenti innovativi.
Obiettivo
Proliferation of tumour cells requires continuous DNA synthesis and energy supply. Purine nucleotides are essential building blocks for DNA. Recent research has highlighted the role of NUDIX hydrolase 5 (NUDT5) catalytic activity in nuclear ATP metabolism in breast cancer. Notably, NUDT5 has also been suggested as a more general prognostic marker for various cancers, and NUDT5 depletion leads to suppression of tumour cell proliferation in a variety of model systems. Strikingly, the host lab has recently discovered that NUDT5 possesses an unexpected non-enzymatic, likely scaffolding role in de novo purine synthesis. This observation is unprecedented for a catalytically active member of the NUDIX family.
In this project, I aim to dissect the molecular mechanism and reveal the structural basis of NUDT5-regulated purine metabolism by combining Affinity Purification Mass Spectrometry (AP-MS) proteomics and metabolomics with X-ray crystallography and cryogenic Electron Microscopy (cryo-EM) with three main goals:
(1) Unravel the molecular mechanism and role of NUDT5 in purine synthesis using a comparative metabolomics and proteomics approach using CRISPR knock out (KO) cell lines, small molecule inhibitors and degraders of NUDT5 in relevant cell line models.
(2) Identify and define the NUDT5 interactome via AP-MS, and validate candidate NUDT5 interactors in biophysical and functional assays using purified proteins and cellular models.
(3) Explore NUDT5 protein complexes using X-ray crystallography and cryo-EM to dissect the molecular interaction between NUDT5 and complex partners for regulation of purine synthesis.
This work will offer novel fundamental insights into the molecular mechanism of NUDT5-mediated purine metabolism, and the scaffolding role of this enzyme to provide new perspectives on cellular metabolism and potential anti-tumour drug development.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
- scienze naturali scienze biologiche biochimica biomolecole proteine proteomica
- scienze naturali scienze biologiche genetica DNA
- scienze naturali scienze della terra e scienze ambientali connesse geologia mineralogia cristallografia
- scienze mediche e della salute medicina clinica oncologia
- scienze naturali scienze biologiche genetica nucleotidi
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Parole chiave
Parole chiave del progetto, indicate dal coordinatore del progetto. Da non confondere con la tassonomia EuroSciVoc (campo scientifico).
Parole chiave del progetto, indicate dal coordinatore del progetto. Da non confondere con la tassonomia EuroSciVoc (campo scientifico).
Programma(i)
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
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HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA)
PROGRAMMA PRINCIPALE
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Argomento(i)
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Meccanismo di finanziamento
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships
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Invito a presentare proposte
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
(si apre in una nuova finestra) HORIZON-MSCA-2024-PF-01
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Contributo finanziario netto dell’UE. La somma di denaro che il partecipante riceve, decurtata dal contributo dell’UE alla terza parte collegata. Tiene conto della distribuzione del contributo finanziario dell’UE tra i beneficiari diretti del progetto e altri tipi di partecipanti, come i partecipanti terzi.
OX1 2JD Oxford
Regno Unito
I costi totali sostenuti dall’organizzazione per partecipare al progetto, compresi i costi diretti e indiretti. Questo importo è un sottoinsieme del bilancio complessivo del progetto.