Projektbeschreibung
Allosterische Modulation von Immuncheckpoints für Autoimmunität
Immuncheckpoints sind wichtige regulatorische Moleküle, die Immunreaktionen modulieren, um das Gleichgewicht aufrechtzuerhalten und Autoimmunität zu verhindern. Konventionelle Wirkstoffe, die diese Moleküle hemmen, sind für die Krebstherapie und die Behandlung von Autoimmunerkrankungen erforscht worden. Das Team des ERC-finanzierten Projekts PAMinMICE verfolgt mit der Entwicklung positiver allosterischer Modulatoren, die die Checkpoint-Signalgebung optimieren, eine völlig neue Strategie. Positive allosterische Modulatoren stabilisieren die Interaktion zwischen Checkpoint-Rezeptoren und Liganden und fördern dadurch die Unterdrückung von Immunreaktionen, die bei Autoimmunerkrankungen eine bedeutende Rolle spielen. Die Forschenden werden diesen bahnbrechenden Ansatz anhand humanisierter Mausmodelle von Lupus, Psoriasis und Colitis erproben. Die Projektergebnisse werden einem neuartigen Therapieansatz für Autoimmunerkrankungen den Weg bereiten.
Ziel
The immune system's balance in fighting infections or cancer while avoiding autoimmune reactions is regulated by co-inhibitory and co-stimulatory immune checkpoints (ICs). ICs are major drug targets in immunotherapy, with antibodies (Abs) blocking inhibitory ICs to fight cancer, and Abs blocking stimulatory ICs in clinical trials for autoimmune diseases.
Surprisingly, but likely fuelled by the worldwide focus on IC inhibitors, the field largely ignored that ICs are genuine transmembrane receptors that transmit signals upon binding of an extracellular ligand. This leaves unexplored modes of therapeutic intervention that we uncover in my granted ERC-2023-ADG by validating allosteric Nanobodies (Nbs) that bind and stabilize ICs, to agonize their activity as first-in-class allosteric modulators, thus tipping the immune homeostasis balance opposite to IC inhibitors for treating autoimmunity.
Recently, we discovered the first-ever positive allosteric modulators (PAMs) of an IC and characterized several PAMs of the human PD-1•PD-L1 complex that agonize PD-L1 binding to PD-1 (affinity) and stimulate IC signalling (efficacy) in a spatio-temporal-selective and pathway-selective manner. Building on these exceptional proof of concept data, I’m founding our next integrated drug discovery company focussing on allosteric immunotherapies as a new mode of therapeutic intervention.
With PAMinMICE, I will perform pioneering experiments in animal models and test positive allosteric modulation of the PD-1•PD-L1 interaction in double-humanized PD-1•PD-L1 knock-in mice as a new mode of therapeutic intervention for diverse autoimmune diseases: psoriasis, colitis, atopic dermatitis, lupus, rheumatoid arthritis. This study may provide the first preclinical evidence supporting the use of allosteric modulators targeting inhibitory ICs for treating such disorders, with the goals of (i) benefiting patients, (ii) strengthening our IP portfolio, and (iii) positioning us for successful fundraising toward the spin-off.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Grundlagenmedizin Immunologie Autoimmunerkrankungen
- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Klinische Medizin Onkologie
- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Grundlagenmedizin Immunologie Immuntherapie
- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Grundlagenmedizin Physiologie Homöostase
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Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
HAUPTPROGRAMM
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
HORIZON-ERC-POC - HORIZON ERC Proof of Concept Grants
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
(öffnet in neuem Fenster) ERC-2025-POC
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Finanzieller Nettobeitrag der EU. Der Geldbetrag, den der Beteiligte erhält, abzüglich des EU-Beitrags an mit ihm verbundene Dritte. Berücksichtigt die Aufteilung des EU-Finanzbeitrags zwischen den direkten Begünstigten des Projekts und anderen Arten von Beteiligten, wie z. B. Dritten.
9052 ZWIJNAARDE - GENT
Belgien
Die Gesamtkosten, die dieser Organisation durch die Beteiligung am Projekt entstanden sind, einschließlich der direkten und indirekten Kosten. Dieser Betrag ist Teil des Gesamtbudgets des Projekts.