Descrizione del progetto
Modulazione allosterica dei checkpoint immunitari per l’autoimmunità
I checkpoint immunitari sono molecole regolatrici chiave che modulano le risposte immunitarie per mantenere l’equilibrio e prevenire l’autoimmunità. Sono stati studiati farmaci convenzionali che inibiscono queste molecole per la terapia del cancro e delle malattie autoimmuni. Il progetto PAMinMICE, finanziato dal CER, esplorerà una strategia completamente nuova tramite lo sviluppo di modulatori allosterici positivi (positive allosteric modulators, PAM) che migliorano la segnalazione dei checkpoint. I PAM stabilizzano l’interazione tra i recettori dei checkpoint e i ligandi, favorendo così la soppressione delle risposte immunitarie predominanti nelle malattie autoimmuni. I ricercatori testeranno questo approccio pionieristico su modelli murini umanizzati di lupus, psoriasi e colite. I risultati del progetto potranno portare a una nuova strada terapeutica per le malattie autoimmuni.
Obiettivo
The immune system's balance in fighting infections or cancer while avoiding autoimmune reactions is regulated by co-inhibitory and co-stimulatory immune checkpoints (ICs). ICs are major drug targets in immunotherapy, with antibodies (Abs) blocking inhibitory ICs to fight cancer, and Abs blocking stimulatory ICs in clinical trials for autoimmune diseases.
Surprisingly, but likely fuelled by the worldwide focus on IC inhibitors, the field largely ignored that ICs are genuine transmembrane receptors that transmit signals upon binding of an extracellular ligand. This leaves unexplored modes of therapeutic intervention that we uncover in my granted ERC-2023-ADG by validating allosteric Nanobodies (Nbs) that bind and stabilize ICs, to agonize their activity as first-in-class allosteric modulators, thus tipping the immune homeostasis balance opposite to IC inhibitors for treating autoimmunity.
Recently, we discovered the first-ever positive allosteric modulators (PAMs) of an IC and characterized several PAMs of the human PD-1•PD-L1 complex that agonize PD-L1 binding to PD-1 (affinity) and stimulate IC signalling (efficacy) in a spatio-temporal-selective and pathway-selective manner. Building on these exceptional proof of concept data, I’m founding our next integrated drug discovery company focussing on allosteric immunotherapies as a new mode of therapeutic intervention.
With PAMinMICE, I will perform pioneering experiments in animal models and test positive allosteric modulation of the PD-1•PD-L1 interaction in double-humanized PD-1•PD-L1 knock-in mice as a new mode of therapeutic intervention for diverse autoimmune diseases: psoriasis, colitis, atopic dermatitis, lupus, rheumatoid arthritis. This study may provide the first preclinical evidence supporting the use of allosteric modulators targeting inhibitory ICs for treating such disorders, with the goals of (i) benefiting patients, (ii) strengthening our IP portfolio, and (iii) positioning us for successful fundraising toward the spin-off.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
- scienze mediche e della salute medicina di base immunologia malattie autoimmuni
- scienze mediche e della salute medicina clinica oncologia
- scienze mediche e della salute medicina di base immunologia immunoterapia
- scienze mediche e della salute medicina di base fisiologia omeostasi
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Programma(i)
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
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HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
PROGRAMMA PRINCIPALE
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Argomento(i)
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Meccanismo di finanziamento
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
HORIZON-ERC-POC - HORIZON ERC Proof of Concept Grants
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Invito a presentare proposte
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
(si apre in una nuova finestra) ERC-2025-POC
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Contributo finanziario netto dell’UE. La somma di denaro che il partecipante riceve, decurtata dal contributo dell’UE alla terza parte collegata. Tiene conto della distribuzione del contributo finanziario dell’UE tra i beneficiari diretti del progetto e altri tipi di partecipanti, come i partecipanti terzi.
9052 ZWIJNAARDE - GENT
Belgio
I costi totali sostenuti dall’organizzazione per partecipare al progetto, compresi i costi diretti e indiretti. Questo importo è un sottoinsieme del bilancio complessivo del progetto.