Descrizione del progetto
Svelare le interazioni del virus influenzale con le proteine umane
L’influenza aviaria è causata da ceppi diversi del virus dell’influenza A e colpisce principalmente gli uccelli. Tuttavia, le mutazioni di un enzima virale fondamentale consentono a questo virus di infettare le cellule umane attraverso l’interazione con specifiche proteine dell’essere umano. Il progetto AvINFLUENZA, finanziato dal programma di azioni Marie Skłodowska-Curie, si è prefisso di studiare l’interazione tra la proteina virale mutata e le proteine umane, nonché di spiegarne la dinamica. I risultati del progetto offriranno approfondimenti cruciali sul processo di replicazione virale e contribuiranno allo sviluppo di nuovi farmaci antivirali, utili ad affrontare la potenziale minaccia pandemica rappresentata dall’influenza aviaria.
Obiettivo
Due to its high prevalence among birds and high human fatality rate, avian influenza represents a serious and continuing pandemic threat, in particular via mutations that facilitate human infection, resulting in pathogenic strains. Mutations associated with human infection are concentrated in the PB2 subunit of influenza polymerase. This subunit is imported into the nucleus, where viral replication and transcription occurs, via a selective interaction with host importin-alpha proteins. Once in the nucleus, interaction of PB2 with another host protein called ANP32A, has been proposed to play an essential species-specific regulatory role.
The behavior of PB2 in solution reveals a high level of conformational flexibility that is essential to function. In addition, intrinsically disordered domains of both ANP32A and importin-alpha are thought to play important roles in the interaction with PB2. This uncommonly high level of disorder presents particular challenges for standard structural studies.
This project aims to characterize structurally two protein-protein interactions of the human-adapted PB2 subunit of influenza polymerase with these two human proteins:
1. Importin-alpha
2. ANP32A
Highly dynamic complexes such as the targets of this proposal lie outside of the scope of standard methods of structural biology, and are therefore often not described. The high level of flexibility of these systems requires an innovative and integrative structural approach that will combine paramagnetic NMR with techniques such as ensemble methods to describe the conformational equilibria of highly dynamic systems, NMR relaxation dispersion and CEST, SAXS and single-molecule FRET.
Through the structural and dynamic characterization of these interactions between human-adapted avian influenza polymerase and two human host proteins, we will contribute to a deeper understanding of viral replication, providing the basic information to facilitate the design of innovative drugs.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Francia