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ChaperoneRegulome: Understanding cell-type-specificity of chaperone regulation

Projektbeschreibung

DEENESFRITPL

Einblicke in die Chaperonenregulation

Für die Proteinfunktion ist die korrekte Konformation entscheidend. Fehlfaltungen werden mit verschiedenen Krankheiten in Verbindung gebracht – auch mit Neurodegeneration. Molekulare Chaperone unterstützen die Proteine, ihre native Konformation zu finden, aber wie deren Expression funktioniert, ist bisher nur unzureichend erforscht worden. Ziel des EU-finanzierten Projekts ChaperoneRegulome ist die präzise Beschreibung der Chaperon-Genregulation unter verschiedenen Bedingungen und Anforderungen in Bezug auf die Proteinfaltung. Die Arbeitshypothese lautet, dass der Chaperonspiegel die Anfälligkeit für Fehlfaltung bestimmt sowie vom Zelltyp und vom Chromatin abhängt. Das Forschungsteam wird mithilfe einer Kombination aus genetischen, computergestützten und biochemischen Ansätzen Einblick in die Regulation der Chaperonspiegel geben.

Ziel

Protein misfolding causes devastating health conditions such as neurodegeneration. Although the disease-causing protein is widely expressed, its misfolding occurs only in certain cell-types such as neurons. What governs the susceptibility of some tissues to misfolding is a fundamental question with biomedical relevance.
Molecular chaperones help cellular proteins fold into their native conformation. Despite the generality of their function, chaperones are differentially expressed across various tissues. Moreover exposure to misfolding stress changes chaperone expression in a cell-type-dependent manner. Thus cell-type-specific regulation of chaperones is a major determinant of susceptibility to misfolding. The molecular mechanisms governing chaperone levels in different cell-types are not understood, forming the basis of this proposal. We will take a multidisciplinary approach to address two key questions: (1) How are chaperone levels co-ordinated with tissue-specific demands on protein folding? (2) How do different cell-types regulate chaperone genes when exposed to the same misfolding stress?
Cellular chaperone levels and their response to misfolding stress are both driven by transcriptional changes and influenced by chromatin. The proposed work will bring the conceptual, technological and computational advances of chromatin/ transcription field to understand chaperone biology and misfolding diseases. Using in vivo mouse model and in vitro differentiation model, we will investigate molecular mechanisms that control chaperone levels in relevant tissues. Our work will provide insights into functional specialization of chaperones driven by tissue-specific folding demands. We will develop a novel and ambitious approach to assess protein-folding capacity in single cells moving the chaperone field beyond state-of-the-art. Thus by implementing genetic, computational and biochemical approaches, we aim to understand cell-type-specificity of chaperone regulation.

Wissenschaftliches Gebiet

Schlüsselbegriffe

Programm/Programme

Thema/Themen

Aufforderung zur Vorschlagseinreichung

ERC-2018-COG

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Finanzierungsplan

ERC-COG - Consolidator Grant

Gastgebende Einrichtung

THE CHANCELLOR MASTERS AND SCHOLARS OF THE UNIVERSITY OF CAMBRIDGE
Netto-EU-Beitrag
€ 1 992 500,00
Adresse
TRINITY LANE THE OLD SCHOOLS
CB2 1TN Cambridge
Vereinigtes Königreich

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Region
East of England East Anglia Cambridgeshire CC
Aktivitätstyp
Higher or Secondary Education Establishments
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Gesamtkosten
€ 1 992 500,00

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Letzte Aktualisierung: 3 April 2024

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Permalink: https://cordis.europa.eu/project/id/819753/de

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