Projektbeschreibung
Wegbereitung für eine effiziente Modifikation hämatopoetischer Stammzellen
Durch Technologien zum Gentransfer und zur Genomeditierung werden hämatopoetische Stammzellen bestimmten Komponenten ausgesetzt, die durch antivirale Wirtsfaktoren erkennbar sind, welche ihre gentechnische Veränderung einschränken. Das Team des EU-finanzierten Projektes ImmunoStem hat einen antiviralen Faktor identifiziert, der den Gentransfer in hämatopoetischen Stammzellen blockiert, und kleine Moleküle entdeckt, die ihm entgegenwirken können. Das Projekt möchte nun die antiviralen Faktoren bestimmen, die der Modifikation von hämatopoetischen Stammzellen entgegenstehen, und ermitteln, wie sich die Wirkung dieser antiviralen Faktoren abschwächen lässt. Dabei wird sich ImmunoStem auf das innovative Konzept stützen, dass ein besseres Verständnis des Crosstalk zwischen hämatopoetischen Stammzellen und viralen Vektoren letztlich die Entdeckung von Immunosensoren und -effektoren ermöglichen wird, die es zu vermeiden gilt. Diese Arbeit wird ein neues Paradigma für die angeborene Pathogenerkennung etablieren, das eine Grundlage zur Entwicklung innovativer Zell- und Gentherapien zur Bekämpfung von Infektions- und Autoimmunerkrankungen bieten wird.
Ziel
The low gene manipulation efficiency of human hematopoietic stem cells (HSC) remains a major hurdle for sustainable and broad clinical application of innovative therapies for a wide range of disorders. Indeed, high vector doses and prolonged ex vivo culture are still required for clinically relevant levels of gene transfer even with the most established lentiviral vector-based delivery platforms.
Current and emerging gene transfer and editing technologies expose HSC to components potentially recognized by host antiviral factors and nucleic acid sensors that likely restrict their genetic engineering and contribute to broad individual variability in clinical outcomes observed in recent gene therapy trials. Nevertheless, specific effectors are yet to be identified in HSC. We have recently identified an antiviral factor that potently blocks gene transfer in HSC and have discovered small molecules that efficiently counteract it. This is the first example of how manipulating a single host factor can significantly impact gene transfer efficiencies in HSC but likely represents the mere tip of the iceberg of the plethora of innate sensing mechanisms potentially hampering genetic manipulation of this primitive cell compartment.
This proposal aims to identify the antiviral factors and innate sensing pathways that prevent efficient modification of HSC and to mitigate their effects using methods developed through a thorough understanding of their mechanisms of action. My approach builds on the innovative concept that understanding the crosstalk between HSC and viral vectors will instruct us on which immune sensors and effectors to avoid and how, with direct implications for all gene engineering technologies. Successful completion of this project will deliver broadly exportable novel paradigms of innate pathogen recognition that will allow ground-breaking progress in the development of cutting-edge cell and gene therapies and to fight infectious and autoimmune diseases.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht.
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Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-COG - Consolidator GrantGastgebende Einrichtung
27100 Pavia
Italien