Projektbeschreibung
Molekulare Determinanten der Zellidentität
Nach der Synthese durchlaufen Proteine zusätzliche posttranslationale Modifikationen, dank derer sie in Abhängigkeit vom Zellkontext zu verschiedenen Prozessen beitragen können. Bei der Sumoylierung handelt es sich um eine Modifikation, bei der kleine Ubiquitin-ähnliche Modifikatoren an Proteine angehängt werden und dabei deren Funktion, Stabilität und Lokalisierung beeinflussen. Neuere Erkenntnisse deuten nun darauf hin, dass die Sumoylierung die Differenzierung bzw. Plastizität von Zellen beeinflussen kann. Das EU-finanzierte Projekt SUMiDENTITY beruht auf der Annahme, dass kleine Ubiquitin-ähnliche Modifikatoren durch gezielte Bindung bestimmter Faktoren an Chromatin die mit dem Zellschicksal im Zusammenhang stehende Genexpression regulieren. Ziel der Forschenden ist die Aufklärung der Rolle der kleinen Ubiquitin-ähnlichen Modifikatoren bei der veränderten Differenzierung von Zellen während der Entwicklung sowie nach Verletzungen.
Ziel
The maintenance of cell identity and how it is subverted in disease are central questions in biology and medicine. The interplay between transcription factor and chromatin configurations plays a key role in maintaining cellular identity, yet how this interplay is regulated is poorly understood. Notably, the existence of possible general mechanisms underlying different cell-state specifications remains to be determined. We have recently uncovered evidence that sumoylation, which deposits a chromatin-associated mark (SUMO) that principally targets transcriptional regulators, acts as a general barrier to cell-fate transitions and enforces two distinctive chromatin types to safeguard somatic and pluripotent cell identities. The central paradigm for the proposed work is that SUMO functions as a general stabilizer of critical chromatin-bound determinants of cell identity and that the equilibrium between conjugating/deconjugating activities provides a general regulatory mechanism for their dynamic targeting to key chromosomal loci, thus actively contributing to cell-fate change. Focusing on reprogramming to pluripotency and transition to totipotent-like states, we propose to: 1) identify relevant locus-specific SUMO substrates/complexes in fibroblasts and ESCs, 2) define the role of SUMO in regulating their function and dynamics and, reciprocally, 3) explore the sumoylation/desumoylation balance that accompanies cell-fate change. A complementary effort seeks 4) to exploit these experimental approaches to study a paradigmatic pathophysiological process involving rapid cell-fate transitions: tissue repair following muscle injury. With a vision toward targeting this druggable pathway for regenerative medicine and cancer treatment, we expect these studies to integrate the gene regulatory roles of SUMO in resisting cell-fate change, thus opening up new avenues to the molecular mechanisms that specify cell identity during development and to how they are corrupted in disease.
Wissenschaftliches Gebiet
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-ADG - Advanced GrantGastgebende Einrichtung
75654 Paris
Frankreich