Descrizione del progetto
Gli Argonauti ci portano in una nuova avventura nella manipolazione genetica
Le proteine argonaute sono una famiglia molto diffusa e altamente conservata che silenzia l’espressione genica in vari modi e con effetti ad ampio raggio. Ad esempio, alcune proteine argonaute procariotiche partecipano alla difesa dell’ospite mediante interferenza del DNA. Le proteine eucariotiche controllano o modulano una vasta gamma di processi attraverso interferenza dell’RNA. Più di recente, è stato riportato il loro ruolo nello splicing alternativo e nella riparazione della rottura del doppio filamento di DNA. Chiaramente, sfruttare queste super-molecole per una manipolazione mirata del genoma potrebbe avere un impatto enorme in campi dall’agricoltura alla medicina e oltre. Il progetto ARGO, finanziato dall’UE, prevede di caratterizzare la struttura e la funzione di nuove varianti naturali per progettare quelle sintetiche. Il viaggio verso un’applicazione futura inizia con ARGO.
Obiettivo
Argonaute nucleases are key players of the eukaryotic RNA interference (RNAi) system. Using small RNA guides, these Argonaute (Ago) proteins specifically target complementary RNA molecules, resulting in regulation of a wide range of crucial processes, including chromosome organization, gene expression and anti-virus defence. Since 2010, my research team has studied closely-related prokaryotic Argonaute (pAgo) variants. This has revealed spectacular mechanistic variations: several thermophilic pAgos catalyse DNA-guided cleavage of double stranded DNA, but only at elevated temperatures. Interestingly, a recently discovered mesophilic Argonaute (CbAgo) can generate double strand DNA breaks at moderate temperatures, providing an excellent basis for this ARGO project. In addition, genome analysis has revealed many distantly-related Argonaute variants, often with unique domain architectures. Hence, the currently known Argonaute homologs are just the tip of the iceberg, and the stage is set for making a big leap in the exploration of the Argonaute family. Initially we will dissect the molecular basis of functional and mechanistic features of uncharacterized natural Argonaute variants, both in eukaryotes (the presence of an Ago-like subunit in the Mediator complex, strongly suggests a regulatory role of an elusive non-coding RNA ligand) and in prokaryotes (selected Ago variants possess distinct domains indicating novel functionalities). After their thorough biochemical characterization, I aim at engineering the functionality of the aforementioned CbAgo through an integrated rational & random approach, i.e. by tinkering of domains, and by an unprecedented in vitro laboratory evolution approach. Eventually, natural & synthetic Argonautes will be selected for their exploitation, and used for developing original genome editing applications (from silencing to base editing). Embarking on this ambitious ARGO expedition will lead us to many exciting discoveries.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
- scienze naturaliscienze biologichegeneticaDNA
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Invito a presentare proposte
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ERC-ADG -Istituzione ospitante
6708 PB Wageningen
Paesi Bassi