Descrizione del progetto
Spunti meccanicistici sulla disfunzione dei telomeri durante l’invecchiamento
I telomeri sono sequenze ripetitive di nucleotidi situate alle estremità dei cromosomi e svolgono un ruolo protettivo nei confronti dell’integrità cromosomica durante la replica. Tuttavia, i telomeri si accorciano progressivamente a ogni ciclo della divisione cellulare e, quando raggiungono una certa lunghezza, attivano il percorso di risposta ai danni del DNA. Il progetto TeloRNAging, finanziato dall’UE, si concentra sul meccanismo di attivazione di tale percorso nei telomeri disfunzionali come un attore dell’invecchiamento. I ricercatori esamineranno il ruolo delle proteine e degli RNA non codificanti nell’attivazione del percorso di risposta ai danni del DNA e testeranno gli oligonucleotidi antisenso come inibitori del processo. I risultati forniranno importanti spunti circa il fenomeno biologico, complesso e scarsamente compreso, dell’invecchiamento.
Obiettivo
Genome instability is a hallmark of cellular and organismal aging. Cells evolved a prompt set of actions known as the DNA damage response (DDR) to preserve genome integrity. Until very recently, DDR pathways have been studied as networks of interacting proteins only. We discovered that the full activation of the DDR pathways depends also on long and short damage-induced non coding RNA synthesised from exposed DNA ends of DNA double-strand breaks (DSB). Inhibitory antisense oligonucleotides (ASO) targeting such non coding RNAs in a sequence-specific manner prevent DDR activation at individual genomic sites. Telomeres, the ends of linear chromosomes, are the best characterized genomic sites of preferential DDR activation during aging. Also telomere dysfunction, similarly to DSB, triggers the synthesis of non coding RNA and ASO against them prevent DDR activation at dysfunctional telomeres in cultured cells and in mice. We plan to determine the mechanisms that unleash ncRNA biogenesis upon telomere dysfunction and identify their mechanisms of action in DDR activation. By exploiting our unprecedented ability to inhibit DDR selectively at telomeres, we will determine the specific contribution of telomeric DDR activation to the detrimental phenotypes associated with aging-related disorders.
Campo scientifico
Programma(i)
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
ERC-ADG - Advanced GrantIstituzione ospitante
20139 Milano
Italia