Projektbeschreibung
Bedeuten Effluxpumpen das Todesurteil für antibiotikaresistente Bakterien?
Ebenso wie der menschliche Körper schädliche Bakterien eliminieren kann, haben auch Bakterien Strategien dafür entwickelt, „schädliche“ Antibiotika auszustoßen. Seit Jahrzehnten wird an Effluxpumpen und deren Beitrag zu bakteriellen Antibiotikaresistenzen sowie Resistenzen bei Viren, Pilzen und Krebszellen geforscht. Die membrangebundenen Transportproteine eliminieren toxische Substanzen, d. h. fast alle Klassen klinisch relevanter Antibiotika, wobei einige Pumpen nur spezifische Substrate, viele aber auch mehrere Wirkstoffe extrudieren. Bei einigen Bakterien reguliert der allgemeine Transkriptionsfaktor MarA die Expression der Pumpen. Das Projekt TaMIE will nun auf verschiedenen Wegen erstmals MarA-Inhibitoren entwickeln. Ist der effektivste MarA-Inhibitor gefunden, könnte der Weg für leistungsstarke Therapeutika gegen multiresistente Erreger frei sein.
Ziel
Antibiotic resistance is a growing global crisis and current predictions suggest that by 2050 drug resistant bacteria will cause up to 10 million deaths a year globally. Bacteria employ many mechanisms to become resistant to antibiotics. One important mechanism is antibiotic efflux where membrane bound efflux pumps actively pump molecules, including antibiotics, out of bacterial cells. The RND-family AcrAB efflux pump confers multi-drug resistance in many Gram-negative bacteria including Escherichia coli and is commonly over-produced in antibiotic resistant clinical isolates. Regulation of RND efflux pump expression is complex but in E. coli the master regulator is the AraC/XylS family global transcription factor MarA. In spite of its relevant role up to now no inhibitor targeting this protein has been published. In this project we aim to develop efflux inhibitors that prevent transcription of acrAB by inhibiting MarA and to test their efficacy by measuring AcrAB expression and activity. In order to design the inhibitors we will analyse MarA structure and its direct DNA interactions based on available crystal structures. We will design oligonucleotides acting as a transcriptional factor decoy that modulate transcription by sequestering MarA from their endogenous DNA binding sites (RO1). We will also design peptides acting as inhibitors by blocking DNA-MarA interactions (RO1). Nextly we will measure the affinity of the inhibitor-MarA complexes by in vitro biochemical assays (RO2) and in vivo experiments (RO3). In RO4, we will crystallize the most promising inhibitor-MarA complexes in order to improve their efficacy after structure analysis. Successful development of these inhibitors will open an avenue in the fight against antibiotic resistance conferred by increased efflux pump activity. Training in efflux pumps to complement her existing skills in protein structure analysis will position the ER as a future research leader in the antibiotic resistance field.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
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- Technik und Technologie Werkstofftechnik Kristalle
- Naturwissenschaften Biowissenschaften Mikrobiologie Bakteriologie
- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Grundlagenmedizin Pharmakologie und Pharmazie Arzneimittel Antibiotikum
- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Grundlagenmedizin Pharmakologie und Pharmazie Arzneimittelresistenz Multiresistenz
- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Grundlagenmedizin Pharmakologie und Pharmazie Arzneimittelresistenz Antibiotikaresistenzen
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Schlüsselbegriffe
Schlüsselbegriffe des Projekts, wie vom Projektkoordinator angegeben. Nicht zu verwechseln mit der EuroSciVoc-Taxonomie (Wissenschaftliches Gebiet).
Schlüsselbegriffe des Projekts, wie vom Projektkoordinator angegeben. Nicht zu verwechseln mit der EuroSciVoc-Taxonomie (Wissenschaftliches Gebiet).
Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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H2020-EU.1.3. - EXCELLENT SCIENCE - Marie Skłodowska-Curie Actions
HAUPTPROGRAMM
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H2020-EU.1.3.2. - Nurturing excellence by means of cross-border and cross-sector mobility
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
(öffnet in neuem Fenster) H2020-MSCA-IF-2018
Alle im Rahmen dieser Aufforderung zur Einreichung von Vorschlägen finanzierten Projekte anzeigenKoordinator
Finanzieller Nettobeitrag der EU. Der Geldbetrag, den der Beteiligte erhält, abzüglich des EU-Beitrags an mit ihm verbundene Dritte. Berücksichtigt die Aufteilung des EU-Finanzbeitrags zwischen den direkten Begünstigten des Projekts und anderen Arten von Beteiligten, wie z. B. Dritten.
B15 2TT Birmingham
Vereinigtes Königreich
Die Gesamtkosten, die dieser Organisation durch die Beteiligung am Projekt entstanden sind, einschließlich der direkten und indirekten Kosten. Dieser Betrag ist Teil des Gesamtbudgets des Projekts.