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The role of ASCL1 and MYCN in human brain development

Descripción del proyecto

Una ayuda para descifrar los mecanismos de la expansión cortical en humanos

Los seres humanos tienen habilidades y capacidades excepcionales en comparación con otros mamíferos, incluso otros primates y especies con neocortezas más grandes. Las células progenitoras neurales (CPN) —que dan lugar a prácticamente todos los tipos de células gliales y neuronales del sistema nervioso central— de los seres humanos tienen fases proliferativas más largas que las de otros mamíferos, especialmente los ratones. Con la ayuda de las Acciones Marie Skłodowska-Curie, los investigadores del proyecto mAMBo estudian los mecanismos que hay detrás de este fenómeno lcentrándose en el papel potencial de dos proteínas que se expresan de forma ubicua en los seres humanos y que promueven la proliferación de CNP en los ratones. Esta información podría aportar nuevos hallazgos sobre las diferencias de tamaño del cerebro entre especies, así como indicar los posibles mecanismos subyacentes a las enfermedades del neurodesarrollo.

Objetivo

The evolutionary expansion of the neocortex in the primate lineage, and particularly in humans, underpins our higher cognitive abilities. Neural stem and progenitor cells (NPCs) show increased duration of proliferative phases in humans when compared to other mammals and particularly mice. However, the mechanisms responsible for these evolutionary differences in progenitor properties are poorly understood. In this study, I aim to explore the function of the ASCL1 and MYCN proteins in human NPCs. These two factors are crucial to promote proliferation in different NPC populations of the mouse forebrain, but their function in promoting proliferation of human NPCs, where they are broadly expressed, is not known. I will evaluate the spatio-temporal expression of ASCL1 and MYCN throughout human neocortical development and I will assess their cellular functions during NPC expansion using loss-of-function experiments. Finally, I will determine if ASCL1 and/or MYCN regulation have diverged between mouse and human to allow for the extended proliferative capacity of human NPCs. For this project, I will use human embryonic and fetal brain tissue and pluripotent stem cell-derived 2D neuronal and 3D spheroid cultures as in vitro models that recapitulate many aspects of human brain development. Together, this work will provide insights into the mechanisms regulating the duration of NPC expansion, a crucial parameter that underscores key differences in brain size between species, and will help to better assess the pathological mechanisms at the origin of neurodevelopmental diseases.

Ámbito científico (EuroSciVoc)

Programa(s)

Tema(s)

Régimen de financiación

MSCA-IF-EF-ST - Standard EF

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Convocatoria de propuestas

(se abrirá en una nueva ventana) H2020-MSCA-IF-2018

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Coordinador

THE FRANCIS CRICK INSTITUTE LIMITED
Aportación neta de la UEn
€ 212 933,76
Dirección
1 MIDLAND ROAD
NW1 1AT London
Reino Unido
Región
London Inner London — West Camden and City of London
Tipo de actividad
Research Organisations
Enlaces
Coste total
€ 212 933,76