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CORDIS - Forschungsergebnisse der EU
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Inhibitor of DUX4-IGH to Erase Acute lymphoblastic Leukaemia

Projektbeschreibung

Einem Leukämiehemmer auf der Spur

Die zweithäufigste Todesursache weltweit ist Krebs. Der häufigste Krebs bei Kindern ist eine besonders aggressive Art des Blutkrebses, die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) vom B-Zell-Typ. Für einige der Fälle ist eine genetische Veränderung verantwortlich. Erst kürzlich entdeckten Forschende ein Molekül, das die umorganisierte Sequenz an der Aktivierung ihrer Zielgene hindern könnte. Dennoch stellt sich die Frage, ob dieser Inhibitor jene Transformation verhindern wird, die zum Ausbruch von Leukämie führt. Das Projekt IDEAL wird den Hemmer sowohl im Zell- als auch im Tiermodell Versuchen unterziehen, um es herauszufinden. Diese präklinischen Tests sind ein wichtiger Schritt auf dem Weg zur Verbesserung der Behandlung und der Therapieergebnisse der Patienten.

Ziel

The second most important cause of death and morbidity in Europe is cancer and B-cell acute lymphoblastic leukaemia (B-ALL) is the most common paediatric cancer and cause of cancer-related death before 20 years. In up to 7% of cases, the disease is caused by rearrangements of the genetic regulator DUX4 to the IGH locus, giving rise to the DUX4-IGH fusion. While ectopic expression of DUX4 induces cell death, DUX4-IGH drives transformation. Even though the two proteins share the same DNA binding domain (dbd), DUX4 and DUX4-IGH drive the transcription of non-overlapping target genes. Through proteomics, my lab identified a specific DUX4-IGH inhibitor, which directly binds to DUX4-IGH dbd blocking the activation of target genes. Based on this evidence, the goal of IDEAL is to test the antileukemic activity of the inhibitor in pre-clinical settings.
Using cellular models, I will test the ability of the inhibitor to block transformation driven by DUX4-IGH. I expect to see a significant inhibition of DUX4-IGH driven transformation in the presence of its inhibitor, associated with reduced proliferation, clonogenic and self-renewal potential. To test the efficacy of DUX4-IGH inhibition in leukemia development, I will employ animal models (murine bone marrow transplantation assays and patient derived xenografts of DUX4-IGH B-ALL) and assess disease latency in the presence or absence of the inhibitor. I predict that the inhibitor will block or significantly delay DUX4-IGH B-ALL.
Pre-clinical validation of the DUX4-IGH inhibitor will help defining effective therapeutic strategies for DUX4-IGH B-ALL patients, improving clinical outcome and lowering treatment toxicity, thus overall promoting Europe's healthcare.
Through IDEAL I will expand my expertise in leukaemia research and I will acquire project management and leadership abilities that will foster my personal and professional development as an independent scientist.

Koordinator

OSPEDALE SAN RAFFAELE SRL
Netto-EU-Beitrag
€ 171 473,28
Adresse
VIA OLGETTINA 60
20132 Milano
Italien

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Region
Nord-Ovest Lombardia Milano
Aktivitätstyp
Private for-profit entities (excluding Higher or Secondary Education Establishments)
Links
Gesamtkosten
€ 171 473,28