Projektbeschreibung
Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankung bei Menschen mit Diabetes
Diabetes hängt mit mikrovaskulären Erkrankungen zusammen, die insbesondere die Herzkranzgefäße und peripheren Arterien angreifen. Doch die üblichen Diabetesbehandlungen verringern nicht die Herz-Kreislauf-Ereignisse. Das vom Europäischen Forschungsrat finanzierte Projekt RGD-Diabetes wird in diesem Zusammenhang nach einer Lösung suchen. Die Forschung wird sich vor allem auf ein zirkulierendes Protein, das IGF-Bindungsprotein 1, konzentrieren, das verschiedene günstige Eigenschaften aufweist (Insulinsensibilisierung, Linderung der Glukoseintoleranz, Senkung des Blutdrucks, geringere Arteriosklerose und gestärkte Gefäßreparatur). Diese Wirkungen werden durch die Interaktion der RGD-Domäne des Proteins mit α5β1-Integrinrezeptoren auf der Zelloberfläche gesteuert. Diese erhöht die insulinstimulierte Glukoseaufnahme in den Skelettmuskelzellen sowie die glukosestimulierte Insulinsekretion in Langerhans-Inseln. Das Projekt wird erkunden, ob die RGD-Integrin-Wechselwirkung für die Diabetesbehandlung genutzt werden kann.
Ziel
In Europe, 58 million people are living with type 2 diabetes and 36 million people are at risk of developing the condition. Macrovascular disease is the commonest cause of morbidity and mortality in type 2 diabetes, yet current diabetes therapies have failed to consistently reduce cardiovascular events. In my Starting Grant, I discovered that a circulating protein, IGF binding protein-1, possesses several favourable characteristics– including insulin sensitisation, amelioration of glucose intolerance, blood pressure lowering, reduced atherosclerosis and increased vascular repair. These effects are mediated by interaction of the protein’s RGD-domain with cell-surface α5β1 integrin receptors, which increases insulin-stimulated glucose uptake in skeletal muscle cells and glucose-stimulated insulin secretion in pancreatic islets. Hence the ‘idea’ from my Starting Grant is that RGD-integrin interaction could be exploited therapeutically in diabetes. In this Proof-of-Concept grant, we will take the first step towards commercialisation of the idea by designing and testing small molecule mimics of the RGD domain of IGFBP1 as diabetes therapeutics. Using in silico modelling based on the known structures of IGFBP1 and the α5β1 integrin ectodomain, we will design a small molecule library of commercially available potential agonists. We will carry out virtual high throughput screening of the library for molecules matching the shape and electrostatic potential of the RGD domain of IGFBP1 as predicted to bind to α5β1 integrin. As contingency, we will also identify in silico ‘me-too’ analogues of known integrin ligands. We will test the best quality hits through ADME profiling and validate therapeutic activity in vitro and in vivo. At the end of the project, we anticipate we will have identified small molecule RGD mimics which can subsequently be progressed through the drug-discovery pipeline through translation grant funding or pharmaceutical industry Open Innovation schemes.
Wissenschaftliches Gebiet
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-POC - Proof of Concept GrantGastgebende Einrichtung
LS2 9JT Leeds
Vereinigtes Königreich