Opis projektu
Szybsze odkrywanie nowych leków na zaburzenia pracy mózgu
Białka NKCC1 oraz KCC2 odpowiedzialne za symport chlorków (Cl) w obu kierunkach pomagają regulować ich stężenie w neuronach. Nieodpowiednie stężenie wydaje się być jednym z objawów wielu chorób neurologicznych, w tym kilku zaburzeń pracy mózgu. Co więcej, zahamowanie ekspresji białka NKCC1 przez zatwierdzony przez Federalny Urząd ds. Żywności i Leków w Stanach Zjednoczonych środek moczopędny – bumetanid, powoduje ustąpienie wielu objawów w modelach zwierzęcych. Wymaga to jednak długotrwałego leczenia, co prowadzi do istotnych problemów z przestrzeganiem zaleceń lekarskich, w szczególności biorąc pod uwagę działanie moczopędne działanie bumetanidu spowodowane hamowaniem wydzielania występującego w nerkach białka NKCC2 odpowiedzialnego za symport chlorków. Zespół finansowanego ze środków Unii Europejskiej projektu 3D NKCC1 zamierza zbadać zależność między strukturą i funkcją białka NKCC1 w zakresie transportu jonów. Wyniki badań przyczynią się w znaczącym stopniu do odkrywania nowych i pilnie potrzebnych leków na zaburzenia pracy mózgu.
Cel
Neurodevelopmental disorders affect millions of children in Europe and worldwide. A large body of literature indicates that inhibitory GABAergic transmission thorough Cl-permeable GABAA receptors is defective in many of these disorders. However, effective pharmaceutical treatments are still needed. There is increasing scientific evidence that varying the intracellular Cl concentration is one of the more physiological and effective ways to modulate GABAAergic transmission. This concentration is mainly established by the Cl importer NKCC1 and the Cl exporter KCC2. Importantly, the NKCC1/KCC2 ratio is defective in several brain disorders. Moreover, NKCC1 inhibition by the FDA-approved diuretic bumetanide rescues many symptoms in animal models. These findings have already led to clinical studies of bumetanide to treat a broad range of brain disorders. However, this requires chronic treatment, which poses serious issues for drug compliance, given the diuretic effect of bumetanide caused by the inhibition of the kidney-specific Cl transporter NKCC2. Crucially, these issues could be solved by selective NKCC1 inhibitors, which would have no diuretic effect. Yet there is still very little knowledge of the structure-function relationship of NKCC1 in terms of ion transportation and how bumetanide acts on NKCC1. The main goal of this fellowship is to resolve NKCC1’s structure using X-Ray crystallography and/or cryo-electron microscopy. This effort will be coupled to the functional characterization of NKCC1 using in vitro and in silico approaches. The fellow will thus integrate her research skills with key expertise in the structural and molecular biology of ion transporters, allowing her to grow into an independent group leader. Ultimately, this project will provide unprecedented insights into the structure-function relationships of NKCC1 in terms of ion transportation. This will critically accelerate the discovery of new and urgently needed drugs for brain disorders.
Dziedzina nauki
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
MSCA-IF-GF - Global FellowshipsKoordynator
16163 Genova
Włochy