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Characterization of the circadian chromatin landscape using a novel CRISPR/Cas9-guided proximity-labelling technique

Projektbeschreibung

Die innere Uhr des Körpers erforschen

Die meisten lebenden Organismen verfügen über eingebaute Uhren, die sich mit den Jahreszeiten oder dem Tag- und Nachtrhythmus synchronisieren. Die normale Funktion dieser 24 Stunden dauernden (oder zirkadianen) Zyklen ist für den Menschen lebenswichtig. Anhaltende Störungen in diesem Rhythmus führen zu schweren Krankheiten. Über den eigentlichen Prozess der zirkadianen Transkription ist nicht viel bekannt. Das Projekt CLOCK plant den Einsatz einer CRISPR/Cas9-APEX-Kennzeichnungsmethode (CASPEX), um die drei wichtigsten zirkadianen regulierenden Regionen zu kartieren und nach neuen Modifikatoren der Uhr zu suchen. Der mit dem Ergebnis verbundene Erkenntniszuwachs wird voraussichtlich der Behandlung von in der EU häufigen Krankheiten im Zusammenhang mit zirkadianen Rhythmusstörungen wie etwa Krebs, Diabetes, Herz-Kreislauf- und neurodegenerativen Erkrankungen dienlich sein.

Ziel

To stay in synchrony with environmental cycles, most living organisms possess endogenous clocks. Circadian clocks are molecular oscillators present in most mammalian cells that drive circadian (~24 h) rhythms of a wide range of molecular, physiological and behavioral functions. Circadian clocks are essential for health. In humans their dysregulation (e.g. caused by shift work, jet lag etc.) has been associated with the development of multiple pathologies (e.g. cancer, metabolic diseases like diabetes and obesity as well as cardiovascular and neurodegenerative diseases) prevalent in the European Union.

One central aspect of molecular oscillator function is the tight regulation of circadian transcription. Over the years, several proteins and cis-regulatory enhancer elements (i.e. specific sequences located around the promoter region, e.g. E-box, RRE, D-box) have been shown to be essential for circadian transcription. However, mainly because of technical limitations, those studies focused on few regulators and have left many gaps in the understanding of the dynamics of the circadian transcription. Therefore, this project proposes to use state-of-the-art quantitative genomic-locus proteomics to provide the first comprehensive and unbiased characterization of the rhythmic protein binding at key circadian regulatory regions – a key regulatory node of circadian clock function Using a CRISPR/Cas9-APEX labelling method (CASPEX), we will first characterize the circadian chromatin landscape of the three main circadian regulatory regions (i.e. E-boxes, RREs, D-boxes). We expect to find new clock modifiers, whose role for circadian rhythm generation will be investigated in a subsequent part of the project, using an RNAi-based secondary screen. Overall, this project will provide novel insights in the circadian oscillator mechanism in humans, which is essential for developing better treatment strategies for circadian clock-associated disorders.

Wissenschaftliches Gebiet

CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht.

Koordinator

CHARITE - UNIVERSITAETSMEDIZIN BERLIN
Netto-EU-Beitrag
€ 162 806,40
Adresse
Chariteplatz 1
10117 Berlin
Deutschland

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Region
Berlin Berlin Berlin
Aktivitätstyp
Higher or Secondary Education Establishments
Links
Gesamtkosten
€ 162 806,40