Ribitol-phosphate: chemical tools to probe the biology of a unique mammalian carbohydrate

Projektbeschreibung

Studie über fehlerhafte Glykane soll Weg zur Behandlung verheerender Muskelkrankheiten weisen

Proteine sind die Arbeitspferde der Zellen, Bausteine der Moleküle für Rezeptoren, Antikörper, Hormone und vieles mehr. Während oder nach der Translation wird die Mehrzahl der Proteine im Prozess der sogenannten Glykosylierung mit Kohlenhydraten „dekoriert“. Dieser Prozess ist hochgradig reguliert und beeinflusst deren dreidimensionale Struktur, Funktion und Stabilität. Geht dabei etwas schief, können fehlerhafte Proteine eine Rolle bei Krankheitsprozessen spielen. Das EU-finanzierte Projekt RibiTool untersucht ein einzigartiges Zelloberflächen-Glykan, dessen fehlerhafter Zusammenbau in Formen kongenitaler Muskeldystrophie (durch fortschreitende Muskeldegeneration gekennzeichnete Muskelkrankheiten), sogenannten α-Dystroglykanopathien, resultiert. Die innerhalb des Projekts entwickelten Werkzeuge werden die Untersuchung des Zusammenbaus, der Struktur und der Funktion des Glykans ermöglichen, was die Tür zu Therapien für diese verheerenden Krankheiten aufstoßen könnte.

Ziel

Cell-surface proteins are decorated with a variety of different carbohydrate structures that play central roles in mammalian biology. The complex nature of glycan structures and the pathways by which they are assembled make it a challenging task to decipher their exact function in cells, knowledge that is essential if we are to understand how malfunctioning leads to disease. This proposal aims to deliver innovative approaches to probe a distinct pathway of glycosylation essential to mammalian biology and to use these strategies to provide novel insights into the mechanisms underlying normal cellular functioning and disease pathology. The work programme is built around a specific type of O-linked cell-surface glycan that carries two critical ribitol-phosphate (RboP) residues, unique carbohydrates that so far have not been identified in other mammalian glycoconjugates. Failure to correctly assemble this glycan causes a range of congenital muscular dystrophies known as α-dystroglycanopathies. Despite its importance in disease pathology, many aspects of RboP utilisation and functioning in mammalian cells are poorly understood. The proposed programme offers a powerful and original approach to address these key issues in cell biology by creating a set of novel chemical tools. These tools will enable the probing and manipulation of both RboP-carrying glycoconjugates as well as the enzymes responsible for installing RboP onto the glycans in a cellular context. Integration of these tools with fundamental 3-D structural information and studies in cellular models of α-dystroglycanopathy will offer the unprecedented opportunity to directly link genetic defects to molecular and cellular aspects of enzyme function and through to observed changes in glycosylation status. These pioneering strategies will impact our fundamental understanding of key processes in mammalian cells and will also enable the exploitation of this unique pathway for the design of therapeutic strategies.